Machine learning guided rational design of a non-heme iron-based lysine dioxygenase improves its total turnover number

赖氨酸 血红素 化学 合理设计 计算机科学 生物化学 立体化学 生物 遗传学 氨基酸
作者
R. Hunter Wilson,Anoop R. Damodaran,Ambika Bhagi‐Damodaran
标识
DOI:10.1101/2024.06.04.597480
摘要

Highly selective C-H functionalization remains an ongoing challenge in organic synthetic methodologies. Biocatalysts are robust tools for achieving these difficult chemical transformations. Biocatalyst engineering has often required directed evolution or structure-based rational design campaigns to improve their activities. In recent years, machine learning has been integrated into these workflows to improve the discovery of beneficial enzyme variants. In this work, we combine a structure-based machine-learning algorithm with classical molecular dynamics simulations to down select mutations for rational design of a non-heme iron-dependent lysine dioxygenase, LDO. This approach consistently resulted in functional LDO mutants and circumvents the need for extensive study of mutational activity before-hand. Our rationally designed single mutants purified with up to 2-fold higher yields than WT and displayed higher total turnover numbers (TTN). Combining five such single mutations into a pentamutant variant, LPNYI LDO, leads to a 40% improvement in the TTN (218±3) as compared to WT LDO (TTN = 160±2). Overall, this work offers a low-barrier approach for those seeking to synergize machine learning algorithms with pre-existing protein engineering strategies.
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