Scalable Protocol for Removing Triphenylphosphine Oxide from Reactions Using MgCl2 and Wet Milling

三苯基膦 协议(科学) 可扩展性 氧化物 三苯基氧化膦 化学 化学工程 材料科学 计算机科学 操作系统 催化作用 有机化学 工程类 医学 替代医学 病理
作者
Eric G. Moschetta,Benoit Cardinal‐David,Travis B. Dunn,Moiz Diwan
出处
期刊:Organic Process Research & Development [American Chemical Society]
卷期号:28 (7): 2677-2682 被引量:2
标识
DOI:10.1021/acs.oprd.4c00071
摘要

We report a scalable protocol for removing triphenylphosphine oxide (TPPO) from Mitsunobu coupling. In the protocol, solid MgCl2 reacts with TPPO in solution, forming an insoluble solid complex that is easily removed from the reaction mixture by simple filtration. Our development work revealed that regeneration of the surface of the particles through grinding was key to exposing more MgCl2, thereby increasing the rate of complexation of MgCl2 with TPPO. As a result, we implemented wet milling to provide the shear necessary to grind the particles and to provide a more robust strategy for scale-up of the protocol. Introducing wet milling and MgCl2 did not generate additional impurities in the studied reaction. Having established the protocol in development, we performed an appropriate scale-down reaction to determine the turnover number required to remove TPPO to a desired level at scale. Ultimately, we successfully demonstrated our wet milling protocol on a 14 kg scale of the Mitsunobu coupling, removing the TPPO in the crude mixture from 37.18 to 0.15 area % (HPLC) and to 0.6 wt % in the isolated product. Our protocol could be applied to other reactions in which TPPO is a byproduct, demonstrating its versatility and potentially expanding the scope of such reactions into later phases of pharmaceutical process development.
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