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From the Design to the In Vivo Evaluation of Benzohomoadamantane-Derived Soluble Epoxide Hydrolase Inhibitors for the Treatment of Acute Pancreatitis

环氧化物水解酶2 化学 体内 金刚烷 立体化学 脚手架 环氧化物 戒指(化学) 药理学 分子模型 结构-活动关系 体外 组合化学 生物化学 有机化学 医学 生物技术 生物医学工程 生物 催化作用
作者
Sandra Codony,Carla Calvó‐Tusell,Santiago Vázquez,Sílvia Osuna,Christophe Morisseau,María Isabel Loza,José Brea,Concepción Pérez,Marı́a Isabel Rodrı́guez-Franco,Javier Pizarro‐Delgado,Rubén Corpas,Christian Griñán‐Ferré,Mercè Pallàs,Coral Sanfeliu,Manuel Vázquez‐Carrera,Bruce D. Hammock,Ferran Feixas,Santiago Vázquez
出处
期刊:Journal of Medicinal Chemistry [American Chemical Society]
卷期号:64 (9): 5429-5446 被引量:13
标识
DOI:10.1021/acs.jmedchem.0c01601
摘要

The pharmacological inhibition of soluble epoxide hydrolase (sEH) is efficient for the treatment of inflammatory and pain-related diseases. Numerous potent sEH inhibitors (sEHIs) present adamantyl or phenyl moieties, such as the clinical candidates AR9281 or EC5026. Herein, in a new series of sEHIs, these hydrophobic moieties have been merged in a benzohomoadamantane scaffold. Most of the new sEHIs have excellent inhibitory activities against sEH. Molecular dynamics simulations suggested that the addition of an aromatic ring into the adamantane scaffold produced conformational rearrangements in the enzyme to stabilize the aromatic ring of the benzohomoadamantane core. A screening cascade permitted us to select a candidate for an in vivo efficacy study in a murine model of cerulein-induced acute pancreatitis. The administration of 22 improved the health status of the animals and reduced pancreatic damage, demonstrating that the benzohomoadamantane unit is a promising scaffold for the design of novel sEHIs.
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