清晨好,您是今天最早来到科研通的研友!由于当前在线用户较少,发布求助请尽量完整的填写文献信息,科研通机器人24小时在线,伴您科研之路漫漫前行!

An orally bioavailable SARS-CoV-2 main protease inhibitor exhibits improved affinity and reduced sensitivity to mutations

病毒学 蛋白酶抑制剂(药理学) 药理学 蛋白酶 博赛泼维 抗药性 生物 丙型肝炎病毒 病毒 微生物学 病毒载量 生物化学 利巴韦林 抗逆转录病毒疗法
作者
Michael Westberg,Yichi Su,Xinzhi Zou,Pinghan Huang,Arjun Rustagi,Jaishree Garhyan,Parag R. Patel,Daniel Fernández,Yan Wu,Dongmei Zhao,Chieh‐Wen Lo,Marwah Karim,Lin Ning,Aimee Beck,Panatda Saenkham-Huntsinger,Vivian Tat,Aleksandra Drelich,Bi‐Hung Peng,Shirit Einav,Chien‐Te K. Tseng,Catherine A. Blish,Michael Z. Lin
出处
期刊:Science Translational Medicine [American Association for the Advancement of Science (AAAS)]
卷期号:16 (738) 被引量:5
标识
DOI:10.1126/scitranslmed.adi0979
摘要

Inhibitors of the severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) main protease (M pro ) such as nirmatrelvir (NTV) and ensitrelvir (ETV) have proven effective in reducing the severity of COVID-19, but the presence of resistance-conferring mutations in sequenced viral genomes raises concerns about future drug resistance. Second-generation oral drugs that retain function against these mutants are thus urgently needed. We hypothesized that the covalent hepatitis C virus protease inhibitor boceprevir (BPV) could serve as the basis for orally bioavailable drugs that inhibit SARS-CoV-2 M pro more efficiently than existing drugs. Performing structure-guided modifications of BPV, we developed a picomolar-affinity inhibitor, ML2006a4, with antiviral activity, oral pharmacokinetics, and therapeutic efficacy similar or superior to those of NTV. A crucial feature of ML2006a4 is a derivatization of the ketoamide reactive group that improves cell permeability and oral bioavailability. Last, ML2006a4 was found to be less sensitive to several mutations that cause resistance to NTV or ETV and occur in the natural SARS-CoV-2 population. Thus, anticipatory design can preemptively address potential resistance mechanisms to expand future treatment options against coronavirus variants.
最长约 10秒,即可获得该文献文件

科研通智能强力驱动
Strongly Powered by AbleSci AI
更新
大幅提高文件上传限制,最高150M (2024-4-1)

科研通是完全免费的文献互助平台,具备全网最快的应助速度,最高的求助完成率。 对每一个文献求助,科研通都将尽心尽力,给求助人一个满意的交代。
实时播报
fareless完成签到 ,获得积分10
5秒前
HLT完成签到 ,获得积分10
36秒前
嬗变的天秤完成签到,获得积分10
1分钟前
2分钟前
2分钟前
2分钟前
2分钟前
2分钟前
2分钟前
2分钟前
2分钟前
2分钟前
3分钟前
3分钟前
3分钟前
3分钟前
3分钟前
3分钟前
3分钟前
4分钟前
4分钟前
科研通AI2S应助liudy采纳,获得10
4分钟前
4分钟前
QiaoHL完成签到 ,获得积分10
4分钟前
4分钟前
5分钟前
5分钟前
5分钟前
6分钟前
十二完成签到 ,获得积分10
6分钟前
6分钟前
Airi发布了新的文献求助10
6分钟前
6分钟前
6分钟前
6分钟前
6分钟前
Ava应助Airi采纳,获得10
7分钟前
Tiger发布了新的文献求助10
7分钟前
Tiger完成签到,获得积分10
7分钟前
7分钟前
高分求助中
The Oxford Handbook of Social Cognition (Second Edition, 2024) 1050
Kinetics of the Esterification Between 2-[(4-hydroxybutoxy)carbonyl] Benzoic Acid with 1,4-Butanediol: Tetrabutyl Orthotitanate as Catalyst 1000
The Young builders of New china : the visit of the delegation of the WFDY to the Chinese People's Republic 1000
Rechtsphilosophie 1000
юрские динозавры восточного забайкалья 800
English Wealden Fossils 700
Handbook of Qualitative Cross-Cultural Research Methods 600
热门求助领域 (近24小时)
化学 医学 生物 材料科学 工程类 有机化学 生物化学 物理 内科学 纳米技术 计算机科学 化学工程 复合材料 基因 遗传学 催化作用 物理化学 免疫学 量子力学 细胞生物学
热门帖子
关注 科研通微信公众号,转发送积分 3139610
求助须知:如何正确求助?哪些是违规求助? 2790479
关于积分的说明 7795355
捐赠科研通 2446958
什么是DOI,文献DOI怎么找? 1301526
科研通“疑难数据库(出版商)”最低求助积分说明 626259
版权声明 601176