MUC1-C is necessary for SHP2 activation and BRAF inhibitor resistance in BRAF(V600E) mutant colorectal cancer

MAPK/ERK通路 癌症研究 V600E型 MEK抑制剂 突变 医学 激酶 信号转导 癌症 结直肠癌 MUC1号 生物 内科学 基因 细胞生物学 遗传学
作者
Yoshihiro Morimoto,Nami Yamashita,Haruka Hirose,Atsushi Fushimi,Naoki Haratake,Tatsuaki Daimon,Atrayee Bhattacharya,Rehan Ahmad,Yozo Suzuki,Hidekazu Takahashi,Donald Küfe
出处
期刊:Cancer Letters [Elsevier BV]
卷期号:559: 216116-216116 被引量:13
标识
DOI:10.1016/j.canlet.2023.216116
摘要

Colorectal cancers (CRCs) harboring the BRAF(V600E) mutation are associated with aggressive disease and resistance to BRAF inhibitors by feedback activation of the receptor tyrosine kinase (RTK)→RAS→MAPK pathway. The oncogenic MUC1-C protein promotes progression of colitis to CRC; whereas there is no known involvement of MUC1-C in BRAF(V600E) CRCs. The present work demonstrates that MUC1 expression is significantly upregulated in BRAF(V600E) vs wild-type CRCs. We show that BRAF(V600E) CRC cells are dependent on MUC1-C for proliferation and BRAF inhibitor (BRAFi) resistance. Mechanistically, MUC1-C integrates induction of MYC in driving cell cycle progression with activation of the SHP2 phosphotyrosine phosphatase, which enhances RTK-mediated RAS→ERK signaling. We demonstrate that targeting MUC1-C genetically and pharmacologically suppresses (i) activation of MYC, (ii) induction of the NOTCH1 stemness factor, and (iii) the capacity for self-renewal. We also show that MUC1-C associates with SHP2 and is required for SHP2 activation in driving BRAFi-induced feedback of ERK signaling. In this way, targeting MUC1-C in BRAFi-resistant BRAF(V600E) CRC tumors inhibits growth and sensitizes to BRAF inhibition. These findings demonstrate that MUC1-C is a target for the treatment of BRAF(V600E) CRCs and for reversing their resistance to BRAF inhibitors by suppressing the feedback MAPK pathway.
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