Loss of CHD1 Promotes Heterogeneous Mechanisms of Resistance to AR-Targeted Therapy via Chromatin Dysregulation

小发夹RNA 染色质 生物 前列腺癌 转录组 癌症研究 抗雄激素 染色质重塑 核糖核酸 遗传学 基因 癌症 基因表达
作者
Zeda Zhang,Chuanli Zhou,Xiaoling Li,Spencer Barnes,Su Deng,Elizabeth Hoover,Chi-Chao Chen,Young Sun Lee,Yanxiao Zhang,Choushi Wang,Lauren A. Metang,Chao Wu,Carla R. Tirado,Nickolas A. Johnson,John Wongvipat,Kristina Navrazhina,Zhen Cao,Danielle Choi,Chun‐Hao Huang,Eliot Linton,Xiaoping Chen,Yupu Liang,Christopher E. Mason,Elisa de Stanchina,Wassim Abida,Amaia Lujambio,Sheng Li,Scott W. Lowe,Joshua T. Mendell,Venkat S. Malladi,Charles L. Sawyers,Ping Mu
出处
期刊:Cancer Cell [Cell Press]
卷期号:37 (4): 584-598.e11 被引量:130
标识
DOI:10.1016/j.ccell.2020.03.001
摘要

Metastatic prostate cancer is characterized by recurrent genomic copy number alterations that are presumed to contribute to resistance to hormone therapy. We identified CHD1 loss as a cause of antiandrogen resistance in an in vivo small hairpin RNA (shRNA) screen of 730 genes deleted in prostate cancer. ATAC-seq and RNA-seq analyses showed that CHD1 loss resulted in global changes in open and closed chromatin with associated transcriptomic changes. Integrative analysis of this data, together with CRISPR-based functional screening, identified four transcription factors (NR3C1, POU3F2, NR2F1, and TBX2) that contribute to antiandrogen resistance, with associated activation of non-luminal lineage programs. Thus, CHD1 loss results in chromatin dysregulation, thereby establishing a state of transcriptional plasticity that enables the emergence of antiandrogen resistance through heterogeneous mechanisms.
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