DNA Methylation Profiling of Human Hepatocarcinogenesis

DNA甲基化 表观遗传学 生物 甲基化 CpG站点 癌症研究 差异甲基化区 分子生物学 基因表达 遗传学 基因
作者
Gabriela Hernandez‐Meza,Johann von Felden,Edgar Gonzalez‐Kozlova,Teresa García‐Lezana,Judit Peix,Anna Portela,Amanda J. Craig,Sergi Sayols,Myron Schwartz,Bojan Losic,Vincenzo Mazzaferro,Manel Esteller,Josep M. Llovet,Augusto Villanueva
出处
期刊:Hepatology [Lippincott Williams & Wilkins]
卷期号:74 (1): 183-199 被引量:60
标识
DOI:10.1002/hep.31659
摘要

Mutations in TERT (telomerase reverse transcriptase) promoter are established gatekeepers in early hepatocarcinogenesis, but little is known about other molecular alterations driving this process. Epigenetic deregulation is a critical event in early malignancies. Thus, we aimed to (1) analyze DNA methylation changes during the transition from preneoplastic lesions to early HCC (eHCC) and identify candidate epigenetic gatekeepers, and to (2) assess the prognostic potential of methylation changes in cirrhotic tissue.Methylome profiling was performed using Illumina HumanMethylation450 (485,000 cytosine-phosphateguanine, 96% of known cytosine-phosphateguanine islands), with data available for a total of 390 samples: 16 healthy liver, 139 cirrhotic tissue, 8 dysplastic nodules, and 227 HCC samples, including 40 eHCC below 2cm. A phylo-epigenetic tree derived from the Euclidean distances between differentially DNA-methylated sites (n = 421,997) revealed a gradient of methylation changes spanning healthy liver, cirrhotic tissue, dysplastic nodules, and HCC with closest proximity of dysplasia to HCC. Focusing on promoter regions, we identified epigenetic gatekeeper candidates with an increasing proportion of hypermethylated samples (beta value > 0.5) from cirrhotic tissue (<1%), to dysplastic nodules (≥25%), to eHCC (≥50%), and confirmed inverse correlation between DNA methylation and gene expression for TSPYL5 (testis-specific Y-encoded-like protein 5), KCNA3 (potassium voltage-gated channel, shaker-related subfamily, member 3), LDHB (lactate dehydrogenase B), and SPINT2 (serine peptidase inhibitor, Kunitz type 2) (all P < 0.001). Unsupervised clustering of genome-wide methylation profiles of cirrhotic tissue identified two clusters, M1 and M2, with 42% and 58% of patients, respectively, which correlates with survival (P < 0.05), independent of etiology.Genome-wide DNA-methylation profiles accurately discriminate the different histological stages of human hepatocarcinogenesis. We report on epigenetic gatekeepers in the transition between dysplastic nodules and eHCC. DNA-methylation changes in cirrhotic tissue correlate with clinical outcomes.
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