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P-glycoprotein mediates the pharmacokinetic interaction of olanzapine with fluoxetine in rats

奥氮平 药代动力学 药理学 氟西汀 药物相互作用 糖蛋白 P-糖蛋白 化学 药代动力学相互作用 医学 受体 生物化学 精神分裂症(面向对象编程) 血清素 抗生素 多重耐药 精神科
作者
Yuan Xu,Jian Lu,Bingyi Yao,Shouxin Zhang,Shengbo Huang,Jie Liu,Yanfang Zhang,Yuanqing Guo,Xin Wang
出处
期刊:Toxicology and Applied Pharmacology [Elsevier BV]
卷期号:431: 115735-115735 被引量:1
标识
DOI:10.1016/j.taap.2021.115735
摘要

Clinical trials of olanzapine combined with fluoxetine (Olanzapine/Fluoxetine Combination, OFC) in the treatment of refractory depression have shown significant efficacy, but the drug-drug interaction (DDI) between them remains unclear. In this report, the pharmacokinetic interaction between olanzapine and fluoxetine was studied in wild-type (WT) and Mdr1a/b gene knockout (KO) rats. By analyzing the pharmacokinetics and tissue distribution of olanzapine in single dose and combination, the potential DDI mediated by P-gp was explored. The results showed that in WT rats, the combination of fluoxetine increased the peak concentration (Cmax, 44.1 ± 5.1 ng/mL in the combination group vs 9.0 ± 1.5 ng/mL in the monotherapy group) and the exposure (AUC0-t, 235.8 ± 22.7 h × ng/mL in the combination group vs 47.5 ± 8.4 h × ng/mL in monotherapy group) of olanzapine, and decreased the clearance (CL, 8119.0 ± 677.9 mL/h/kg in the combination group vs 49,469.0 ± 10,306.0 mL/h/kg in monotherapy group). At the same time, fluoxetine significantly increased the in vivo exposure of olanzapine in brain, liver, kidney and ileum of WT rats, indicating the occurrence of DDI. The same phenomenon was observed in Caco-2 cells in vitro as well. However, in KO rats, there was no significant difference in pharmacokinetic parameters between the monotherapy group and the combination group. In conclusion, P-gp plays an important role in the pharmacokinetic interaction between olanzapine and fluoxetine in rats. This study may provide a reference for the clinical safety of olanzapine combined with fluoxetine.
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