Evaluation of 1H-Triazole-1-[N,N′-Bis(tert-butoxycarbonyl)]carboxamidine in Solution-Phase and On-Resin Guanidinylation

化学 试剂 组合化学 反应性(心理学) 苯胺 有机化学 医学 病理 替代医学
作者
Anita Wester,Fredrik Björkling,Henrik Franzyk
出处
期刊:Journal of Organic Chemistry [American Chemical Society]
卷期号:86 (21): 14371-14380 被引量:3
标识
DOI:10.1021/acs.joc.1c00994
摘要

Several guanidines and guanidinylated peptides have substantial potential as therapeutics, but efficient guanidinylation reagents are vital for easy access to these compounds. Presently, pyrazole-1-carboxamidine type reagents are commonly used in the transformations of amines into corresponding guanidines. Here, we report a comparative study of the utility of 1H-triazole-1-[N,N′-bis(tert-butoxycarbonyl)]carboxamidine, which was synthesized in two steps and readily upscaled to gram amounts. It exhibited excellent performance in solution-phase reactions, rapidly converting a set of representative aliphatic primary and unhindered secondary amines as well as aniline into the corresponding bis(tert-butoxycarbonyl)-protected guanidines. To enable a direct assessment of the reactivity of guanidinylation reagents, conversions were performed in deuterated solvents (d7-DMF or d8-THF), allowing for continuous analysis of the reaction mixtures by 1H and 13C NMR. Likewise, 1H-triazole-1-[N,N′-bis(tert-butoxycarbonyl)]carboxamidine proved to be a versatile reagent in solid-phase conversions, for example, a resin-bound test peptide (KFFKFFK) was fully guanidinylated in only 2 h by using 2 equivalents of the reagent per free amino group. Also, 1H-triazole-1-[N,N′-bis(tert-butoxycarbonyl)]carboxamidine proved capable of completely guanidinylating more sterically hindered N-terminal residues (e.g., N-methyl amino acids or a peptoid) in resin-bound peptides. Its superior reactivity and stability demonstrated under heating conditions make 1H-triazole-1-[N,N′-bis(tert-butoxycarbonyl)]carboxamidine a valuable guanidinylation reagent both in solution- and solid-phase synthesis.
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