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HIF-driven SF3B1 induces KHK-C to enforce fructolysis and heart disease

果糖 病态的 基因亚型 内科学 化学 医学 生物化学 基因
作者
Peter Mirtschink,Jaya Krishnan,Fiona Grimm,Alexandre Sarre,Manuel Hörl,Melis Kayikci,Niklaus Fankhauser,Yann Christinat,Cédric Cortijo,Owen Feehan,Ana Vukolic,Samuel Sossalla,Sebastian N. Stehr,Jernej Ule,Nicola Zamboni,Thierry Pedrazzini,Wilhelm Krek
出处
期刊:Nature [Springer Nature]
卷期号:522 (7557): 444-449 被引量:156
标识
DOI:10.1038/nature14508
摘要

Fructose is a major component of dietary sugar and its overconsumption exacerbates key pathological features of metabolic syndrome. The central fructose-metabolising enzyme is ketohexokinase (KHK), which exists in two isoforms: KHK-A and KHK-C, generated through mutually exclusive alternative splicing of KHK pre-mRNAs. KHK-C displays superior affinity for fructose compared with KHK-A and is produced primarily in the liver, thus restricting fructose metabolism almost exclusively to this organ. Here we show that myocardial hypoxia actuates fructose metabolism in human and mouse models of pathological cardiac hypertrophy through hypoxia-inducible factor 1α (HIF1α) activation of SF3B1 and SF3B1-mediated splice switching of KHK-A to KHK-C. Heart-specific depletion of SF3B1 or genetic ablation of Khk, but not Khk-A alone, in mice, suppresses pathological stress-induced fructose metabolism, growth and contractile dysfunction, thus defining signalling components and molecular underpinnings of a fructose metabolism regulatory system crucial for pathological growth.
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