Discovery of Novel Neo-Clerodane Derivatives as Potent Dual-Functional Antiosteoporosis Agents through Targeting Peroxisome Proliferator-Activated Receptor-γ

化学 过氧化物酶体增殖物激活受体 体内 对抗 骨质疏松症 受体 药理学 过氧化物酶体 立体化学 生物化学 内科学 生物 生物技术 医学
作者
Xing Peng,Zhikang Zhang,Yuting Zhang,Huihao Zhou,Wenqi Li,Minxian Dai,Judie Shang,Jun Xu,Qiong Gu
出处
期刊:Journal of Medicinal Chemistry [American Chemical Society]
标识
DOI:10.1021/acs.jmedchem.4c01377
摘要

A library of 31 natural neo-clerodanes isolated from Ajuga decumbens was assayed for antiosteoporosis. This results in 18 neo-clerodane osteoclastogenesis inhibitors, and compound 3 prevents bone loss in vivo. Further mechanistic studies demonstrated that these compounds inhibit osteoporosis by antagonizing peroxisome proliferator-activated receptor-γ (PPARγ). We designed and synthesized 17 compounds by chemically modifying the natural neo-clerodane 19 (highly potent and the major composition of A. decumbens extract) by means of structure-based drug design techniques. Among these neo-clerodane derivatives, compound 34 is the most potent osteoporosis inhibitor with a 46-fold improvement in inhibiting osteoclastogenesis (IC50 = 0.042 vs 1.92 μM), 11-fold increased activity in PPARγ antagonism (EC50 = 0.75 vs 8.35 μM), 66-fold enhancement in receptor affinity (KD = 0.27 vs 17.7 μM), and enhanced osteogenic promotion compared to 19. This underscores the potential of neo-clerodane diterpenoids as promising leads for osteoporosis treatment by targeting PPARγ.
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