PINK1-Mediated Mitophagy Promotes Oxidative Phosphorylation and Redox Homeostasis to Induce Drug-Tolerant Persister Cancer Cells

粒体自噬 氧化磷酸化 品脱1 多药耐受 细胞生物学 癌细胞 生物 磷酸化 癌症研究 平衡 氧化还原 化学 癌症 生物化学 自噬 细胞凋亡 细菌 有机化学 生物膜 遗传学
作者
Yun Li,Hengxing Chen,Xuan Xie,Bing Yang,Xiaojuan Wang,Jingyuan Zhang,Tian Qiao,Jiao Guan,Yuntan Qiu,Yongxin Huang,Duanqing Tian,Xinyi Yao,Daning Lu,H. Phillip Koeffler,Yin Zhang,Dong Yin
出处
期刊:Cancer Research [American Association for Cancer Research]
卷期号:83 (3): 398-413 被引量:37
标识
DOI:10.1158/0008-5472.can-22-2370
摘要

Abstract The drug-tolerant persister (DTP) state enables cancer cells to evade cytotoxic stress from anticancer therapy. However, the mechanisms governing DTP generation remain poorly understood. Here, we observed that lung adenocarcinoma (LUAD) cells and organoids entered a quiescent DTP state to survive MAPK inhibitor treatment. DTP cells following MAPK inhibition underwent a metabolic switch from glycolysis to oxidative phosphorylation (OXPHOS). PTEN-induced kinase 1 (PINK1), a serine/threonine kinase that initiates mitophagy, was upregulated to maintain mitochondrial homeostasis during DTP generation. PINK1-mediated mitophagy supported DTP cell survival and contributed to poor prognosis. Mechanistically, MAPK pathway inhibition resulted in MYC-dependent transcriptional upregulation of PINK1, leading to mitophagy activation. Mitophagy inhibition using either clinically applicable chloroquine or depletion of PINK1 eradicated drug tolerance and allowed complete response to MAPK inhibitors. This study uncovers PINK1-mediated mitophagy as a novel tumor protective mechanism for DTP generation, providing a therapeutic opportunity to eradicate DTP and achieve complete responses. Significance: DTP cancer cells that cause relapse after anticancer therapy critically depend on PINK1-mediated mitophagy and metabolic reprogramming, providing a therapeutic opportunity to eradicate persister cells to prolong treatment efficacy.
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