Development of a covalent inhibitor of gut bacterial bile salt hydrolases

胆汁酸 化学 共价键 生物化学 肠道菌群 细菌 微生物学 生物 遗传学 有机化学
作者
Arijit A. Adhikari,T.C.M. Seegar,Scott B. Ficarro,Megan D. McCurry,Deepti Ramachandran,Lina Yao,Snehal N. Chaudhari,Sula Ndousse-Fetter,Alexander S. Banks,Jarrod A. Marto,Stephen C. Blacklow,A. Sloan Devlin
出处
期刊:Nature Chemical Biology [Springer Nature]
卷期号:16 (3): 318-326 被引量:80
标识
DOI:10.1038/s41589-020-0467-3
摘要

Bile salt hydrolase (BSH) enzymes are widely expressed by human gut bacteria and catalyze the gateway reaction leading to secondary bile acid formation. Bile acids regulate key metabolic and immune processes by binding to host receptors. There is an unmet need for a potent tool to inhibit BSHs across all gut bacteria to study the effects of bile acids on host physiology. Here, we report the development of a covalent pan-inhibitor of gut bacterial BSHs. From a rationally designed candidate library, we identified a lead compound bearing an alpha-fluoromethyl ketone warhead that modifies BSH at the catalytic cysteine residue. This inhibitor abolished BSH activity in conventional mouse feces. Mice gavaged with a single dose of this compound displayed decreased BSH activity and decreased deconjugated bile acid levels in feces. Our studies demonstrate the potential of a covalent BSH inhibitor to modulate bile acid composition in vivo. A covalent pan-inhibitor of bacterial bile salt hydrolases developed by adding a chenodeoxycholic acid moiety to the warhead is not bactericidal and is therefore useful for studying the effects of bile acids on host physiology.
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