Synthesis and biological evaluation of novel N-benzyltriazolyl-hydroxamate derivatives as selective histone deacetylase 6 inhibitors

HDAC6型 化学 乙酰化 HDAC1型 对接(动物) 组蛋白脱乙酰基酶 组蛋白 立体化学 选择性 IC50型 三唑 生物化学 体外 基因 医学 护理部 催化作用 有机化学
作者
Sun Ju Kong,Gibeom Nam,Pulla Reddy Boggu,Gi Min Park,Ji-Eun Kang,Hyun‐Ju Park,Young Hoon Jung
出处
期刊:Bioorganic & Medicinal Chemistry [Elsevier]
卷期号:79: 117154-117154 被引量:1
标识
DOI:10.1016/j.bmc.2023.117154
摘要

Histone deacetylases (HDAC) regulate post-translational acetylation and the inhibition of these enzymes has emerged as an intriguing disease therapeutic. Among them, class IIb HDAC6 has the unique characteristic of mainly deacetylating cytoplasmic proteins, suggesting clinical applications for neurodegenerative diseases, inflammation, and cancer. In this study, we designed a novel N-benzyltriazolyl-hydroxamate scaffold based on the known HDAC6 inhibitors nexturastat A and tubastatin A. Among the 27 derivatives, 3-fluoro-4-((3-(2-fluorophenyl)-1H-1,2,4-triazol-1-yl)methyl)-N-hydroxybenzamide 4u (HDAC6 IC50 = 7.08 nM) showed nanomolar HDAC6 inhibitory activity with 42-fold selectivity over HDAC1. Structure-activity relationship (SAR) and computational docking studies were conducted to optimize the triazole capping group. Docking analysis revealed that the capping group aligned with the conserved L1 pocket of HDAC6 and was associated with subtype selectivity. Overall, our study explored the triazole-based biaryl capping group and its substitution and orientation, suggesting a rationale for the design of HDAC6-selective inhibitors.
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