A Novel Brain PET Radiotracer for Imaging Alpha Synuclein Fibrils in Multiple System Atrophy

共核细胞病 进行性核上麻痹 皮质基底变性 化学 正电子发射断层摄影术 萎缩 Pet成像 病理 匹兹堡化合物B α-突触核蛋白 纤维 路易体 阿尔茨海默病 帕金森病 核医学 生物化学 医学 疾病
作者
Ho Young Kim,Wai Kit Chia,Chia-Ju Hsieh,Dinahlee Saturnino Guarino,Thomas J. A. Graham,Zsofia Lengyel‐Zhand,Mark E. Schneider,Cosette Tomita,Marshall G. Lougee,Hee Jong Kim,Vinayak Vishnu Pagar,Hsiaoju Lee,Catherine Hou,Benjamin A. García,E. James Petersson,Jennifer Y. O’Shea,Paul T. Kotzbauer,Chester A. Mathis,Virginia M.‐Y. Lee,Kelvin C. Luk,Robert H. Mach
出处
期刊:Journal of Medicinal Chemistry [American Chemical Society]
卷期号:66 (17): 12185-12202 被引量:2
标识
DOI:10.1021/acs.jmedchem.3c00779
摘要

Abnormal α-synuclein (α-syn) aggregation characterizes α-synucleinopathies, including Parkinson's disease (PD) and multiple system atrophy (MSA). However, no suitable positron emission tomography (PET) radiotracer for imaging α-syn in PD and MSA exists currently. Our structure-activity relationship studies identified 4-methoxy-N-(4-(3-(pyridin-2-yl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)phenyl)benzamide (4i) as a PET radiotracer candidate for imaging α-syn. In vitro assays revealed high binding of 4i to recombinant α-syn fibrils (inhibition constant (Ki) = 6.1 nM) and low affinity for amyloid beta (Aβ) fibrils in Alzheimer's disease (AD) homogenates. However, [3H]4i also exhibited high specific binding to AD, progressive supranuclear palsy, and corticobasal degeneration tissues as well as PD and MSA tissues, suggesting notable affinity to tau. Nevertheless, the specific binding to pathologic α-syn aggregates in MSA post-mortem brain tissues was significantly higher than in PD tissues. This finding demonstrated the potential use of [11C]4i as a PET tracer for imaging α-syn in MSA patients. Nonhuman primate PET studies confirmed good brain uptake and rapid washout for [11C]4i.
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