Design and Discovery of a Potent and Selective Inhibitor of Integrin αvβ1

化学 整合素 结构-活动关系 药理学 计算生物学 生物化学 体外 受体 医学 生物
作者
M. Sabat,Daniel W. Carney,Gloria Hernández‐Torres,Tony Gibson,Deepika Balakrishna,Hua Zou,Rui Xu,Chien‐Hung Chen,Ron de Jong,D.R. Dougan,Ling Qin,Simone V. Bigi-Botterill,Alison Chambers,Joanne Miura,Lucas K. Johnson,Jacques Ermolieff,Deidre M. Johns,Jangir Selimkhanov,L. W. KWOK,Kevin DeMent
出处
期刊:Journal of Medicinal Chemistry [American Chemical Society]
卷期号:67 (12): 10306-10320 被引量:3
标识
DOI:10.1021/acs.jmedchem.4c00743
摘要

Selective inhibition of the RGD (Arg-Gly-Asp) integrin αvβ1 has been recently identified as an attractive therapeutic approach for the treatment of liver fibrosis given its function, target expression, and safety profile. Our identification of a non-RGD small molecule lead followed by focused, systematic changes to the core structure utilizing a crystal structure, in silico modeling, and a tractable synthetic approach resulted in the identification of a potent small molecule exhibiting a remarkable affinity for αvβ1 relative to several other integrin isoforms measured. Azabenzimidazolone 25 demonstrated antifibrotic efficacy in an in vivo rat liver fibrosis model and represents a tool compound capable of further exploring the biological consequences of selective αvβ1 inhibition.
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