Model‐Informed Precision Dosing Guidance of Ethosuximide Developed from a Randomized Controlled Clinical Trial of Childhood Absence Epilepsy

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作者
Kana Mizuno,Edmund V. Capparelli,Tsuyoshi Fukuda,Min Dong,Peter C. Adamson,J Blumer,Avital Cnaan,Peggy O. Clark,Michael D. Reed,Shlomo Shinnar,Alexander A. Vinks,Tracy A. Glauser
出处
期刊:Clinical Pharmacology & Therapeutics [Wiley]
卷期号:114 (2): 459-469 被引量:1
标识
DOI:10.1002/cpt.2965
摘要

Ethosuximide was identified as the optimal option for new-onset childhood absence epilepsy (CAE) in a randomized, two-phase dose escalation comparative effectiveness trial of ethosuximide, lamotrigine, and valproic acid. However, 47% of ethosuximide initial monotherapy participants experienced short-term treatment failure. This study aimed to characterize the initial monotherapy ethosuximide exposure-response relationship and to propose model-informed precision dosing guidance. Dose titration occurred over a 16-20-week period until patients experienced seizure freedom or intolerable side effects. Subjects with initial monotherapy failure were randomized to one of the other two medications and dose escalation was repeated. A population pharmacokinetic model was created using plasma concentration data (n = 1,320), collected at 4-week intervals from 211 unique participants during both the initial and second monotherapy phases. A logistic regression analysis was performed on the initial monotherapy cohort (n = 103) with complete exposure-response data. Eighty-four participants achieved seizure freedom with a wide range of ethosuximide area under the curves (AUC) ranging from 420 to 2,420 μg·h/mL. AUC exposure estimates for achieving a 50% and 75% probability of seizure freedom were 1,027 and 1,489 μg·h/mL, respectively, whereas the corresponding cumulative frequency of intolerable adverse events was 11% and 16%. Monte Carlo Simulation indicated a daily dose of 40 and 55 mg/kg to achieve 50% and 75% probability of seizure freedom in the overall population, respectively. We identified the need for adjusted mg/kg dosing in different body weight cohorts. This ethosuximide proposed model-informed precision dosing guidance to achieve seizure freedom carries promise to optimize initial monotherapy success for patients with CAE.
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