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Diclofenac Prodrugs for Intra-articular Depot Injectables: In Vitro Hydrolysis and Species Variation

前药 双氯芬酸 车辆段 化学 体外 滑液 生物转化 体内 药理学 水解 生物化学 医学 生物 骨关节炎 替代医学 生物技术 考古 病理 发酵 历史
作者
Ida Klitzing Storgaard,Jesper L. Kristensen,Claus Larsen,Nina Mertz,Jesper Østergaard,Susan Weng Larsen
出处
期刊:Journal of Pharmaceutical Sciences [Elsevier BV]
卷期号:109 (4): 1529-1536 被引量:3
标识
DOI:10.1016/j.xphs.2020.01.003
摘要

Intra-articular depot injectables based on in situ suspension formation of ester prodrugs of nonsteroidal anti-inflammatory drugs are promising for management of joint pain. As candidates for this delivery approach, 5 diclofenac ester prodrugs comprising different imidazole-containing promoieties were synthesized and their physicochemical properties characterized. In vitro hydrolysis rates were investigated in buffer solutions, in 40% (v/v) human, equine, canine, and rat plasma, and in 80% (v/v) human and equine synovial fluid. Bioconversion of the prodrugs to diclofenac was found to be enzyme-mediated and follow pseudo-first-order kinetics. Large variations in hydrolysis rates were observed between species and between prodrugs, with prodrug half-lives in plasma from canine, rat, horse, and human of 3.44-141 min, 2.51-14 min, 0.58-1.31 min, and 0.23-1.70 min, respectively. Half-lives in human and equine synovial fluid were 1.6- to 28-fold larger than in plasma. The results highlight the significance of species and tissue variation in prodrug design and suggest that the horse may constitute a suitable model for testing the intra-articular depot approach. Two prodrug candidates appeared promising for future in vivo studies based on their rapid in vitro enzyme-mediated bioconversion to diclofenac and physiochemical characteristics.
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