MeCP2 controls neural stem cell fate specification through miR-199a-mediated inhibition of BMP-Smad signaling

MECP2 诺金 骨形态发生蛋白 雷特综合征 SMAD公司 神经干细胞 细胞生物学 小RNA 干细胞 生物 转录因子 细胞分化 神经科学 信号转导 癌症研究 遗传学 基因 表型
作者
Hideyuki Nakashima,Keita Tsujimura,Kouji Irie,Takuya Imamura,Cleber A. Trujillo,Masataka Ishizu,Masahiro Uesaka,Miao Pan,Hirofumi Noguchi,Kazuko Okada,Kei Aoyagi,Tomoko Andoh-Noda,Hideyuki Okano,Alysson R. Muotri,Kinichi Nakashima
出处
期刊:Cell Reports [Cell Press]
卷期号:35 (7): 109124-109124 被引量:16
标识
DOI:10.1016/j.celrep.2021.109124
摘要

Summary

Rett syndrome (RTT) is a severe neurological disorder, with impaired brain development caused by mutations in MECP2; however, the underlying mechanism remains elusive. We know from previous work that MeCP2 facilitates the processing of a specific microRNA, miR-199a, by associating with the Drosha complex to regulate neuronal functions. Here, we show that the MeCP2/miR-199a axis regulates neural stem/precursor cell (NS/PC) differentiation. A shift occurs from neuronal to astrocytic differentiation of MeCP2- and miR-199a-deficient NS/PCs due to the upregulation of a miR-199a target, Smad1, a downstream transcription factor of bone morphogenetic protein (BMP) signaling. Moreover, miR-199a expression and treatment with BMP inhibitors rectify the differentiation of RTT patient-derived NS/PCs and development of brain organoids, respectively, suggesting that facilitation of BMP signaling accounts for the impaired RTT brain development. Our study illuminates the molecular pathology of RTT and reveals the MeCP2/miR-199a/Smad1 axis as a potential therapeutic target for RTT.
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