An adaptive seamless 2-in-1 design with biomarker-driven subgroup enrichment

生物标志物 计算机科学 数学 统计 医学 生物 遗传学
作者
Liwen Wu,Jianchang Lin
出处
期刊:Journal of Biopharmaceutical Statistics [Taylor & Francis]
卷期号:: 1-15
标识
DOI:10.1080/10543406.2024.2341683
摘要

Adaptive seamless phase 2/3 subgroup enrichment design plays a pivotal role in streamlining efficient drug development within a competitive landscape, while also enhancing patient access to promising treatments. This design approach identifies biomarker subgroups with the highest potential to benefit from investigational regimens. The seamless integration of Phase 2 and Phase 3 ensures a timely confirmation of clinical benefits. One significant challenge in adaptive enrichment decisions is determining the optimal timing and maturity of the primary endpoint. In this paper, we propose an adaptive seamless 2-in-1 biomarker-driven subgroup enrichment design that addresses this challenge by allowing subgroup selection using an early intermediate endpoint that predicts clinical benefits (i.e. a surrogate endpoint). The proposed design initiates with a Phase 2 stage involving all participants and can potentially expand into a Phase 3 study focused on the subgroup demonstrating the most favorable clinical outcomes. We will show that, under certain correlation assumptions, the overall type I error may not be inflated at the end of the study. In scenarios where the assumptions may not hold, we present a general framework to control the multiplicity. The flexibility and efficacy of the proposed design are highlighted through an extensive simulation study and illustrated in a case study in multiple myeloma.
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