Targeting peptide antigens using a multiallelic MHC I-binding system

主要组织相容性复合体 生物 MHC I级 人类白细胞抗原 MHC限制 抗原 病毒学 免疫学 细胞生物学
作者
Haotian Du,Leena Mallik,Daniel Hwang,Yi Sun,Chengzi I. Kaku,Daniel Hoces,Shirley M. Sun,Reem Ghinnagow,Stephen D. Carro,Hoang Anh T. Phan,Sagar Gupta,Wyatt Blackson,Hyejin Lee,Christian A. Choe,Devin Dersh,Jingjia Liu,Braxton Bell,Hongli Yang,Georgia Papadaki,Michael C. Young,Emily Zhou,Gina El Nesr,Kimia Dasteh Goli,Laurence C. Eisenlohr,Andy J. Minn,Rogelio A. Hernández‐López,Joseph G. Jardine,Nikolaos G. Sgourakis,Po‐Ssu Huang
出处
期刊:Nature Biotechnology [Springer Nature]
标识
DOI:10.1038/s41587-024-02505-8
摘要

Identifying highly specific T cell receptors (TCRs) or antibodies against epitopic peptides presented by class I major histocompatibility complex (MHC I) proteins remains a bottleneck in the development of targeted therapeutics. Here, we introduce targeted recognition of antigen–MHC complex reporter for MHC I (TRACeR-I), a generalizable platform for targeting peptides on polymorphic HLA-A*, HLA-B* and HLA-C* allotypes while overcoming the cross-reactivity challenges of TCRs. Our TRACeR–MHC I co-crystal structure reveals a unique antigen recognition mechanism, with TRACeR forming extensive contacts across the entire peptide length to confer single-residue specificity at the accessible positions. We demonstrate rapid screening of TRACeR-I against a panel of disease-relevant HLAs with peptides derived from human viruses (human immunodeficiency virus, Epstein–Barr virus and severe acute respiratory syndrome coronavirus 2), and oncoproteins (Kirsten rat sarcoma virus, paired-like homeobox 2b and New York esophageal squamous cell carcinoma 1). TRACeR-based bispecific T cell engagers and chimeric antigen receptor T cells exhibit on-target killing of tumor cells with high efficacy in the low nanomolar range. Our platform empowers the development of broadly applicable MHC I-targeting molecules for research, diagnostic and therapeutic applications. A protein platform rapidly develops peptide-focused major histocompatibility complex class I binders with high specificity.
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