Blood-Brain Barrier Drug Targeting Enables Neuroprotection in Brain Ischemia Following Delayed Intravenous Administration of Neurotrophins

神经保护 神经营养素 血脑屏障 药理学 神经营养因子 医学 转铁蛋白受体 缺血 全身给药 脑缺血 神经科学 体内 受体 内科学 中枢神经系统 生物 生物技术
作者
William M. Pardridge
出处
期刊:Advances in Experimental Medicine and Biology [Springer Nature]
卷期号:: 397-430 被引量:69
标识
DOI:10.1007/978-1-4615-0123-7_15
摘要

The blood-brain barrier (BBB) is the rate-limiting step in the translation of neurotrophin neuroscience into clinically effective neurotherapeutics. Since neurotrophins do not cross the BBB, these proteins cannot be used for neuroprotection following intravenous administration, and it is not feasible to administer these molecules by intra-cerebral injection in human stroke. The present studies describe the development of the chimeric peptide brain drug targeting technology and the use of brain-derived neurotrophic factor (BDNF) chimeric peptides in either global or regional brain ischemia. The BDNF chimeric peptide is formed by conjugation of BDNF to a monoclonal antibody (MAb) to the BBB transferrin receptor, and the MAb acts as a molecular Trojan Horse to ferry the BDNF across the BBB via transport on the endogenous BBB transferrin receptor. High degrees of neuroprotection in transient forebrain ischemia, permanent middle cerebral artery occlusion, or reversible middle cerebral artery occlusion are achieved with the delayed intravenous administration of BDNF chimeric peptides. In contrast, no neuroprotection is observed following the intravenous administration of unconjugated BDNF, because the neurotrophin does not cross the BBB in vivo.
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