Engineering an efficient and enantioselective enzyme for the Morita–Baylis–Hillman reaction

化学 对映选择合成 亲核细胞 催化作用 定向进化 组合化学 蛋白质工程 蛋白质设计 立体化学 有机化学 蛋白质结构 生物化学 突变体 基因
作者
Rebecca Crawshaw,Amy E. Crossley,Linus O. Johannissen,Ashleigh J. Burke,Sam Hay,Colin Levy,David Baker,Sarah L. Lovelock,Anthony P. Green
出处
期刊:Nature Chemistry [Nature Portfolio]
卷期号:14 (3): 313-320 被引量:57
标识
DOI:10.1038/s41557-021-00833-9
摘要

The combination of computational design and directed evolution could offer a general strategy to create enzymes with new functions. So far, this approach has delivered enzymes for a handful of model reactions. Here we show that new catalytic mechanisms can be engineered into proteins to accelerate more challenging chemical transformations. Evolutionary optimization of a primitive design afforded an efficient and enantioselective enzyme (BH32.14) for the Morita-Baylis-Hillman (MBH) reaction. BH32.14 is suitable for preparative-scale transformations, accepts a broad range of aldehyde and enone coupling partners and is able to promote selective monofunctionalizations of dialdehydes. Crystallographic, biochemical and computational studies reveal that BH32.14 operates via a sophisticated catalytic mechanism comprising a His23 nucleophile paired with a judiciously positioned Arg124. This catalytic arginine shuttles between conformational states to stabilize multiple oxyanion intermediates and serves as a genetically encoded surrogate of privileged bidentate hydrogen-bonding catalysts (for example, thioureas). This study demonstrates that elaborate catalytic devices can be built from scratch to promote demanding multi-step processes not observed in nature.
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