Difluoromethyl Bioisostere: Examining the “Lipophilic Hydrogen Bond Donor” Concept

化学 亲脂性 氢键 部分 胺气处理 药物化学 生物甾体 苯胺 硫酚 债券定单 立体化学 有机化学 分子 化学合成 粘结长度 生物化学 体外
作者
Yossi Zafrani,Dina Yeffet,Gali Sod‐Moriah,Anat Berliner,Dafna Amir,Daniele Marciano,Eytan Gershonov,Sigal Saphier
出处
期刊:Journal of Medicinal Chemistry [American Chemical Society]
卷期号:60 (2): 797-804 被引量:491
标识
DOI:10.1021/acs.jmedchem.6b01691
摘要

There is a growing interest in organic compounds containing the difluoromethyl group, as it is considered a lipophilic hydrogen bond donor that may act as a bioisostere of hydroxyl, thiol, or amine groups. A series of difluoromethyl anisoles and thioanisoles was prepared and their druglike properties, hydrogen bonding, and lipophilicity were studied. The hydrogen bond acidity parameters A (0.085–0.126) were determined using Abraham's solute 1H NMR analysis. It was found that the difluoromethyl group acts as a hydrogen bond donor on a scale similar to that of thiophenol, aniline, and amine groups but not as that of hydroxyl. Although difluoromethyl is considered a lipophilicity enhancing group, the range of the experimental Δlog P(water–octanol) values (log P(XCF2H) – log P(XCH3)) spanned from −0.1 to +0.4. For both parameters, a linear correlation was found between the measured values and Hammett σ constants. These results may aid in the rational design of drugs containing the difluoromethyl moiety.
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