SENP6‐Mediated deSUMOylation of Nrf2 Exacerbates Neuronal Oxidative Stress Following Cerebral Ischemia and Reperfusion Injury

氧化应激 缺血 氧化损伤 再灌注损伤 氧化磷酸化 脑缺血 药理学 医学 麻醉 化学 心脏病学 内科学 生物化学
作者
Qian Xia,Mengxin Que,Gaofeng Zhan,Longqing Zhang,Xue Zhang,Yilin Zhao,Huijuan Zhou,Lu Zheng,Meng Mao,Xing Li
出处
期刊:Advanced Science [Wiley]
标识
DOI:10.1002/advs.202410410
摘要

Oxidative stress is believed to play critical pathophysiological roles in ischemic brain injury, and the nuclear factor erythroid 2-related factor 2 (Nrf2) signaling pathway is recognized as the most crucial endogenous antioxidant stress damage route. Some research have demonstrated that Nrf2 play critical roles in oxidative stress after ischemic stroke, but the underlying mechanism are not fully elucidated. This study reveals that Nrf2 is modified by SUMOylation and identifies Sentrin/SUMO-specific protease 6 (SENP6) as a negative regulator of Nrf2 SUMOylation. Notably, SENP6 binds to and mediates the deSUMOylation of Nrf2, which in turn inhibits antioxidant response by enhancing ubiquitination-dependent degradation of Nrf2, thereby reducing its transcriptional activity, inducing oxidative stress and aggravating neuronal apoptosis after ischemic stroke. Additionally, blocking the interaction between SENP6 and Nrf2 with a cell membrane-permeable peptide (Tat-Nrf2) preserves the SUMOylation of Nrf2, effectively attenuates oxidative stress, and rescues neurological functions in mice subjected to ischemic stroke. Furthermore, no toxicity is observed when high doses Tat-Nrf2 are injected into nonischemic mice. Collectively, this study uncovers a previously unidentified mechanism whereby SUMOylation of Nrf2 regulates oxidative stress and strongly indicates that interventions targeting SENP6 or its interaction with Nrf2 may provide therapeutic benefits for ischemic stroke.
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