Genome-wide CRISPR activation screening in senescent cells reveals SOX5 as a driver and therapeutic target of rejuvenation

生物 清脆的 衰老 转录因子 增强子 基因组编辑 基因 细胞生物学 细胞 癌症研究 遗传学 计算生物学
作者
Yaobin Jing,Xiaoyu Jiang,Qianzhao Ji,Zeming Wu,Wei Wang,Zunpeng Liu,Pedro Guillén-García,Concepción Rodrı́guez Esteban,Pradeep Reddy,Steve Horvath,Jingyi Li,Lingling Geng,Qinchao Hu,Si Wang,Juan Carlos Izpisúa Belmonte,Jie Ren,Weiqi Zhang,Jing Qu,Guang‐Hui Liu
出处
期刊:Cell Stem Cell [Elsevier]
卷期号:30 (11): 1452-1471.e10 被引量:12
标识
DOI:10.1016/j.stem.2023.09.007
摘要

Our understanding of the molecular basis for cellular senescence remains incomplete, limiting the development of strategies to ameliorate age-related pathologies by preventing stem cell senescence. Here, we performed a genome-wide CRISPR activation (CRISPRa) screening using a human mesenchymal precursor cell (hMPC) model of the progeroid syndrome. We evaluated targets whose activation antagonizes cellular senescence, among which SOX5 outperformed as a top hit. Through decoding the epigenomic landscapes remodeled by overexpressing SOX5, we uncovered its role in resetting the transcription network for geroprotective genes, including HMGB2. Mechanistically, SOX5 binding elevated the enhancer activity of HMGB2 with increased levels of H3K27ac and H3K4me1, raising HMGB2 expression so as to promote rejuvenation. Furthermore, gene therapy with lentiviruses carrying SOX5 or HMGB2 rejuvenated cartilage and alleviated osteoarthritis in aged mice. Our study generated a comprehensive list of rejuvenators, pinpointing SOX5 as a potent driver for rejuvenation both in vitro and in vivo.
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