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Common schizophrenia alleles are enriched in mutation-intolerant genes and in regions under strong background selection

生物 遗传学 等位基因 全基因组关联研究 基因 突变 遗传建筑学 遗传关联 精神分裂症(面向对象编程) 人口 数量性状位点 单核苷酸多态性 基因型 医学 环境卫生 精神科
作者
Antonio F. Pardiñas,Peter Holmans,Andrew Pocklington,Valentina Escott‐Price,Stephan Ripke,Noa Carrera,Sophie E. Legge,Sophie Bishop,Darren Cameron,Marian L. Hamshere,Jun Han,Leon Hubbard,Amy Lynham,Kiran K. Mantripragada,Elliott Rees,James H. MacCabe,Steven A. McCarroll,Bernhard T. Baune,Gerome Breen,Enda M. Byrne,Udo Dannlowski,Thalia C. Eley,Caroline Hayward,Nicholas G. Martin,Andrew M. McIntosh,Robert Plomin,David J. Porteous,Naomi R. Wray,Armando Caballero,Daniel H. Geschwind,Laura M. Huckins,Douglas M. Ruderfer,Enrique Santiago,Pamela Sklar,Eli A. Stahl,Hyejung Won,Esben Agerbo,Thomas D. Als,Ole A. Andreassen,Marie Bækvad‐Hansen,Preben Bo Mortensen,Carsten Bøcker Pedersen,Anders D. Børglum,Jonas Bybjerg‐Grauholm,Srdjan Djurovic,Naser Durmishi,Marianne Giørtz Pedersen,В. Е. Голимбет,Jakob Grove,David M. Hougaard,Manuel Mattheisen,Espen Molden,Ole Mors,Merete Nordentoft,Milica Pejović-Milovančević,Engilbert Sigurðsson,Teimuraz Silagadze,Christine Søholm Hansen,Kāri Stefánsson,Hreinn Stefánsson,Stacy Steinberg,Sarah Tosato,Thomas Werge,David Collier,Dan Rujescu,George Kirov,Michael J. Owen,Michael O’Donovan,James Walters
出处
期刊:Nature Genetics [Nature Portfolio]
卷期号:50 (3): 381-389 被引量:1507
标识
DOI:10.1038/s41588-018-0059-2
摘要

Schizophrenia is a debilitating psychiatric condition often associated with poor quality of life and decreased life expectancy. Lack of progress in improving treatment outcomes has been attributed to limited knowledge of the underlying biology, although large-scale genomic studies have begun to provide insights. We report a new genome-wide association study of schizophrenia (11,260 cases and 24,542 controls), and through meta-analysis with existing data we identify 50 novel associated loci and 145 loci in total. Through integrating genomic fine-mapping with brain expression and chromosome conformation data, we identify candidate causal genes within 33 loci. We also show for the first time that the common variant association signal is highly enriched among genes that are under strong selective pressures. These findings provide new insights into the biology and genetic architecture of schizophrenia, highlight the importance of mutation-intolerant genes and suggest a mechanism by which common risk variants persist in the population. A new GWAS of schizophrenia (11,260 cases and 24,542 controls) and meta-analysis identifies 50 new associated loci and 145 loci in total. The common variant association signal is highly enriched in mutation-intolerant genes and in regions under strong background selection.
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