Solid-state NMR structure of a pathogenic fibril of full-length human α-synuclein

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作者
Marcus D. Tuttle,Gemma Comellas,Andrew J. Nieuwkoop,Dustin J. Covell,Dominik Berthold,Kathryn D. Kloepper,Joseph M. Courtney,Jae Kwang Kim,Alexander M. Barclay,Amy Kendall,William Wan,Gerald Stubbs,Charles D. Schwieters,Virginia M.‐Y. Lee,Julia M. George,Chad M. Rienstra
出处
期刊:Nature Structural & Molecular Biology [Nature Portfolio]
卷期号:23 (5): 409-415 被引量:854
标识
DOI:10.1038/nsmb.3194
摘要

α-synuclein amyloid fibrils are associated with Parkinson's disease. SSNMR analyses now reveal the atomic structure of a pathogenic human α-synuclein fibril, providing a framework for understanding fibril nucleation, propagation and interactions with small molecules. Misfolded α-synuclein amyloid fibrils are the principal components of Lewy bodies and neurites, hallmarks of Parkinson's disease (PD). We present a high-resolution structure of an α-synuclein fibril, in a form that induces robust pathology in primary neuronal culture, determined by solid-state NMR spectroscopy and validated by EM and X-ray fiber diffraction. Over 200 unique long-range distance restraints define a consensus structure with common amyloid features including parallel, in-register β-sheets and hydrophobic-core residues, and with substantial complexity arising from diverse structural features including an intermolecular salt bridge, a glutamine ladder, close backbone interactions involving small residues, and several steric zippers stabilizing a new orthogonal Greek-key topology. These characteristics contribute to the robust propagation of this fibril form, as supported by the structural similarity of early-onset-PD mutants. The structure provides a framework for understanding the interactions of α-synuclein with other proteins and small molecules, to aid in PD diagnosis and treatment.
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