Themis is indispensable for IL-2 and IL-15 signaling in T cells

细胞生物学 细胞因子 生物 信号转导 CD8型 T细胞 受体 转录因子 细胞毒性T细胞 T细胞受体 免疫学 体外 免疫系统 生物化学 基因
作者
Yongchao Liu,Cong Yu,Yujia Niu,Yuan Yin,Fancheng Tan,Qian Lai,Yanyan Hu,Bowen Hou,Jian Li,Chunjie Lin,Haiping Zheng,Junchen Dong,Jian Tang,Qinwei Chen,Joanna Brzostek,Xueqin Zhang,Xiao Lei Chen,Hongrui Wang,Nicholas R. J. Gascoigne,Bing Xu
出处
期刊:Science Signaling [American Association for the Advancement of Science]
卷期号:15 (721) 被引量:14
标识
DOI:10.1126/scisignal.abi9983
摘要

To perform their antiviral and antitumor functions, T cells must integrate signals both from the T cell receptor (TCR), which instruct the cell to remain quiescent or become activated, and from cytokines that guide cellular proliferation and differentiation. In mature CD8 + T cells, Themis has been implicated in integrating TCR and cytokine signals. We investigated whether Themis plays a direct role in cytokine signaling in mature T cells. Themis was required for IL-2– and IL-15–driven CD8 + T cell proliferation both in mice and in vitro. Mechanistically, we found that Themis promoted the activation of the transcription factor Stat and mechanistic target of rapamycin signaling downstream of cytokine receptors. Metabolomics and stable isotope tracing analyses revealed that Themis deficiency reduced glycolysis and serine and nucleotide biosynthesis, demonstrating a receptor-proximal requirement for Themis in triggering the metabolic changes that enable T cell proliferation. The cellular, metabolic, and biochemical defects caused by Themis deficiency were corrected in mice lacking both Themis and the phosphatase Shp1, suggesting that Themis mediates IL-2 and IL-15 receptor-proximal signaling by restraining the activity of Shp1. Together, these results not only shed light on the mechanisms of cytokine signaling but also provide new clues on manipulating T cells for clinical applications.
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