Mitophagy-dependent mitochondrial ROS mediates 2,5-hexanedione-induced NLRP3 inflammasome activation in BV2 microglia

粒体自噬 炎症体 小胶质细胞 神经毒性 细胞生物学 线粒体分裂 线粒体ROS 神经炎症 帕金 活性氧 化学 线粒体 DNM1L型 半胱氨酸蛋白酶1 生物 炎症 生物化学 自噬 免疫学 细胞凋亡 医学 帕金森病 受体 有机化学 病理 疾病 毒性
作者
Wen-Qiong Wang,Rui Chang,Yan Wang,Liyan Hou,Qingshan Wang
出处
期刊:Neurotoxicology [Elsevier]
卷期号:99: 50-58 被引量:1
标识
DOI:10.1016/j.neuro.2023.09.008
摘要

We recently revealed a pivotal role of NLRP3 inflammasome in the neurotoxicity induced by n-hexane, owing to its activation and release of pro-inflammatory cytokines. However, the mechanisms of how the activation of NLRP3 inflammasome was triggered by 2,5-hexanedione (HD), the toxic product of n-hexane metabolism, remain to be explored. Here, we investigated whether mitochondrial reactive oxygen species (mtROS) was involved in HD-elicited NLRP3 inflammasome activation in microglia. We demonstrated that exposure to HD at 4 and 8 mM elevated production of mtROS in BV2 microglia. Scavenging mtROS by Mito-TEMPO, an mtROS scavenger, dramatically reduced HD-induced NLRP3 expression, caspase-1 activation and interleukin-1β production, pointing a crucial role of mtROS in NLRP3 inflammasome activation. Mechanistic study revealed that HD intoxication promoted activation of mitophagy. HD induced expression of Beclin-1, LC3II, and two mitophagy-related proteins, i.e., Pink1 and Parkin and simultaneously, reduced p62 expression in both whole cell and isolated mitochondria of microglia. Furthermore, inhibition of mitophagy by 3-methyladenine (3-MA) greatly reduced production of mtROS, expression of mitochondrial fission-related proteins, dynamin-related protein 1 (Drp1) and fission protein 1 (Fis1) and activation of NLRP3 inflammasome in HD-intoxicated microglia. Blocking mitochondrial fission by Mdivi-1 also prevented HD-induced mtROS production and NLRP3 inflammasome activation in microglia. In conclusion, our data indicated that HD triggered activation of NLRP3 inflammasome through mitophagy-dependent mtROS production, offering an important insight for the immunopathogenesis of environmental toxins-induced neuroinflammation and neurotoxicity.
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