Metformin and cimetidine: Physiologically based pharmacokinetic modelling to investigate transporter mediated drug-drug interactions.

西咪替丁 基于生理学的药代动力学模型 二甲双胍 有机阳离子转运蛋白 药代动力学 药理学 化学 运输机 药品 药物相互作用 流出
作者
Howard Burt,Sibylle Neuhoff,Lisa Almond,Lu Gaohua,Matthew D Harwood,Masoud Jamei,Amin Rostami-Hodjegan,Geoffrey T. Tucker,K Rowland-Yeo
出处
期刊:European Journal of Pharmaceutical Sciences [Elsevier BV]
卷期号:88: 70-82 被引量:86
标识
DOI:10.1016/j.ejps.2016.03.020
摘要

Metformin is used as a probe for OCT2 mediated transport when investigating possible DDIs with new chemical entities. The aim of the current study was to investigate the ability of physiologically-based pharmacokinetic (PBPK) models to simulate the effects of OCT and MATE inhibition by cimetidine on metformin kinetics. PBPK models were developed, incorporating mechanistic kidney and liver sub-models for metformin (OCT and MATE substrate) and a mechanistic kidney sub-model for cimetidine. The models were used to simulate inhibition of the MATE1, MATE2-K, OCT1 and OCT2 mediated transport of metformin by cimetidine. Assuming competitive inhibition and using cimetidine Ki values determined in vitro, the predicted metformin AUC ratio was 1.0 compared to an observed value of 1.46. The observed AUC ratio could only be recovered with this model when the cimetidine Ki for OCT2 was decreased 1000-fold or the Ki's for both OCT1 and OCT2 were decreased 500-fold. An alternative description of metformin renal transport by OCT1 and OCT2, incorporating electrochemical modulation of the rate of metformin uptake together with 8-18-fold decreases in cimetidine Ki's for OCTs and MATEs, allowed recovery of the extent of the observed effect of cimetidine on metformin AUC. While the final PBPK model has limitations, it demonstrates the benefit of allowing for the complexities of passive permeability combined with active cellular uptake modulated by an electrochemical gradient and active efflux.
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