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Evaluation of Normalization Methods To Predict CYP3A4 Induction in Six Fully Characterized Cryopreserved Human Hepatocyte Preparations and HepaRG Cells

CYP3A4型 诱导剂 规范化(社会学) 体外 计算生物学 生物 药理学 外推法 细胞色素P450 化学 生物化学 新陈代谢 数学 统计 社会学 人类学 基因
作者
Hélène Vermet,Nathalie Raoust,Robert Ngo,Luc Esserméant,Sylvie Klieber,Gérard Fabre,Xavier Boulenc
出处
期刊:Drug Metabolism and Disposition [American Society for Pharmacology and Experimental Therapeutics]
卷期号:44 (1): 50-60 被引量:17
标识
DOI:10.1124/dmd.115.065581
摘要

Prediction of drug-drug interactions due to cytochrome P450 isoform 3A4 (CYP3A4) overexpression is important because this CYP isoform is involved in the metabolism of about 30% of clinically used drugs from almost all therapeutic categories. Therefore, it is mandatory to attempt to predict the potential of a new compound to induce CYP3A4. Among several in vitro-in vivo extrapolation methods recently proposed in the literature, an approach using a scaling factor, called a d factor, for a given hepatocyte batch to provide extrapolation between in vitro induction data and clinical outcome has been adopted by leading health authorities. We challenged the relevance of the calibration factor determined using a set of 15 well-known clinical CYP3A4 inducers or the potent CYP3A4 inducer rifampicin only. These investigations were conducted using six batches of human hepatocytes and an established HepaRG cell line. Our findings show that use of a calibration factor is preferable for clinical predictions, as shown previously by other investigators. Moreover, the present results also suggest that the accuracy of prediction through calculation of this factor is sufficient when rifampicin is considered alone, and the use of a larger set of fully characterized CYP3A4 clinical inducers is not required. For the established HepaRG cell line, the findings obtained in three experiments using a single batch of cells show a good prediction accuracy with or without the d factor. Additional investigations with different batches of HepaRG cell lines are needed to confirm these results.
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