A Comprehensive Genetic Analysis of Slovenian Families with Multiple Cases of Orofacial Clefts Reveals Novel Variants in the Genes IRF6, GRHL3, and TBX22

桑格测序 遗传学 外显子组测序 外显子 生物 基因 移码突变 外显子组 遗传异质性 DNA测序 计算生物学 突变 表型
作者
Lara Slavec,Ksenija Gersak,Andreja Eberlinc,Tinka Hovnik,Luca Lovrečić,Irena Mlinarič-Raščan,Nataša Karas Kuželički
出处
期刊:International Journal of Molecular Sciences [MDPI AG]
卷期号:24 (5): 4262-4262
标识
DOI:10.3390/ijms24054262
摘要

Although the aetiology of non-syndromic orofacial clefts (nsOFCs) is usually multifactorial, syndromic OFCs (syOFCs) are often caused by single mutations in known genes. Some syndromes, e.g., Van der Woude syndrome (VWS1; VWS2) and X-linked cleft palate with or without ankyloglossia (CPX), show only minor clinical signs in addition to OFC and are sometimes difficult to differentiate from nsOFCs. We recruited 34 Slovenian multi-case families with apparent nsOFCs (isolated OFCs or OFCs with minor additional facial signs). First, we examined IRF6, GRHL3, and TBX22 by Sanger or whole exome sequencing to identify VWS and CPX families. Next, we examined 72 additional nsOFC genes in the remaining families. Variant validation and co-segregation analysis were performed for each identified variant using Sanger sequencing, real-time quantitative PCR and microarray-based comparative genomic hybridization. We identified six disease-causing variants (three novel) in IRF6, GRHL3, and TBX22 in 21% of families with apparent nsOFCs, suggesting that our sequencing approach is useful for distinguishing syOFCs from nsOFCs. The novel variants, a frameshift variant in exon 7 of IRF6, a splice-altering variant in GRHL3, and a deletion of the coding exons of TBX22, indicate VWS1, VWS2, and CPX, respectively. We also identified five rare variants in nsOFC genes in families without VWS or CPX, but they could not be conclusively linked to nsOFC.
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