SDHAF1 confers metabolic resilience to aging hematopoietic stem cells by promoting mitochondrial ATP production

生物 磷酸戊糖途径 造血 干细胞 糖酵解 细胞生物学 线粒体 造血干细胞 氧化应激 新陈代谢 生物化学
作者
S. Watanuki,Hiroshi Kobayashi,Yuki Sugiura,Masamichi Yamamoto,Daiki Karigane,Kohei Shiroshita,Yuriko Sorimachi,Takayuki Morikawa,Shinya Fujita,Kotaro Shide,Miho Haraguchi,Shinpei Tamaki,Takumi Mikawa,Hiroshi Kondoh,Hiroyasu Nakano,Kenta Sumiyama,Go Nagamatsu,Nobuhito Goda,Shinichiro Okamoto,Ayako Nakamura‐Ishizu
出处
期刊:Cell Stem Cell [Elsevier BV]
卷期号:31 (8): 1145-1161.e15 被引量:11
标识
DOI:10.1016/j.stem.2024.04.023
摘要

Aging generally predisposes stem cells to functional decline, impairing tissue homeostasis. Here, we report that hematopoietic stem cells (HSCs) acquire metabolic resilience that promotes cell survival. High-resolution real-time ATP analysis with glucose tracing and metabolic flux analysis revealed that old HSCs reprogram their metabolism to activate the pentose phosphate pathway (PPP), becoming more resistant to oxidative stress and less dependent on glycolytic ATP production at steady state. As a result, old HSCs can survive without glycolysis, adapting to the physiological cytokine environment in bone marrow. Mechanistically, old HSCs enhance mitochondrial complex II metabolism during stress to promote ATP production. Furthermore, increased succinate dehydrogenase assembly factor 1 (SDHAF1) in old HSCs, induced by physiological low-concentration thrombopoietin (TPO) exposure, enables rapid mitochondrial ATP production upon metabolic stress, thereby improving survival. This study provides insight into the acquisition of resilience through metabolic reprogramming in old HSCs and its molecular basis to ameliorate age-related hematopoietic abnormalities.
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