Transient hydroxycholesterol treatment restrains TCR signaling to promote long-term immunity

T细胞受体 期限(时间) 瞬态(计算机编程) 免疫 细胞生物学 神经科学 生物 免疫学 免疫系统 计算机科学 T细胞 物理 量子力学 操作系统
作者
Zhengxu Ren,Kun Wang,Yong Zhang,H. Chen,Yiming Zhu,Hua Li,Jizhong Lou,Haopeng Wang,Chenqi Xu
出处
期刊:Cell chemical biology [Elsevier]
卷期号:31 (5): 920-931.e6 被引量:2
标识
DOI:10.1016/j.chembiol.2024.04.005
摘要

T cell receptor (TCR) plays a fundamental role in adaptive immunity, and TCR-T cell therapy holds great promise for treating solid tumors and other diseases. However, there is a noticeable absence of chemical tools tuning TCR activity. In our study, we screened natural sterols for their regulatory effects on T cell function and identified 7-alpha-hydroxycholesterol (7a-HC) as a potent inhibitor of TCR signaling. Mechanistically, 7a-HC promoted membrane binding of CD3ε cytoplasmic domain, a crucial signaling component of the TCR-CD3 complex, through alterations in membrane physicochemical properties. Enhanced CD3ε membrane binding impeded the condensation between CD3ε and the key kinase Lck, thereby inhibiting Lck-mediated TCR phosphorylation. Transient treatments of TCR-T cells with 7a-HC resulted in reduced signaling strength, increased memory cell populations, and superior long-term antitumor functions. This study unveils a chemical regulation of TCR signaling, which can be exploited to enhance the long-term efficacy of TCR-T cell therapy.
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