Phenotype-Led Identification of IL-10 Upregulators in Human CD4+ T-cells and Elucidation of Their Pharmacology as Highly Selective CDK8/CDK19 Inhibitors

化学 体外 细胞周期蛋白依赖激酶 激酶 铅化合物 高通量筛选 生物化学 细胞 细胞周期
作者
Simon Nicolle,Mike D. Barker,J. Carl Barrett,Matthew Campbell,Justyna Wojno-Picon,Stephen J. Atkinson,Helen Aylott,Hripsimée Kessedjian,Yanan He,Cassie Messenger,Emma J. Roberts,Claus Spitzfaden,Joelle Le,Nico Zinn,Thilo Werner,Birgit Dümpelfeld,Marcus Bantscheff,Don O. Somers,Heather L. Reid,Kevin Thang,Thomas Gobbetti,Huw D. Lewis
出处
期刊:Journal of Medicinal Chemistry [American Chemical Society]
标识
DOI:10.1021/acs.jmedchem.4c02630
摘要

Therapeutics promoting the endogenous production of IL-10 have the potential to restore homeostasis in inflammatory disorders such as inflammatory bowel disease (IBD). Here we describe the identification of a series of IL-10 upregulators based on a pyrimidyl-piperidine scaffold through a high throughput phenotypic CD4+ T-cell multiplex assay. In vitro optimization of the initial hit yielded a lead with good potency and an in vitro clearance profile, compound 3–7, which additionally demonstrated efficacy in a murine endotoxin challenge PK–PD mechanistic model. Target deconvolution efforts identified compound 3–7 as a highly selective CDK8/19 inhibitor, and crystallographic studies unveiled its binding mode to the CDK8/Cyclin-C complex, characterized by an unusual water-mediated hydrogen bond to the kinase hinge region.
最长约 10秒,即可获得该文献文件

科研通智能强力驱动
Strongly Powered by AbleSci AI
更新
大幅提高文件上传限制,最高150M (2024-4-1)

科研通是完全免费的文献互助平台,具备全网最快的应助速度,最高的求助完成率。 对每一个文献求助,科研通都将尽心尽力,给求助人一个满意的交代。
实时播报
饭777777完成签到,获得积分10
刚刚
刚刚
1秒前
分你一半完成签到 ,获得积分10
2秒前
2秒前
木木 12完成签到,获得积分10
3秒前
JamesPei应助飞龙在天采纳,获得10
3秒前
王博士完成签到,获得积分10
3秒前
shanguren完成签到,获得积分10
4秒前
可爱的函函应助土归土采纳,获得10
5秒前
皮半鬼完成签到,获得积分10
5秒前
小毛完成签到,获得积分10
5秒前
LJ完成签到 ,获得积分10
5秒前
liuliliu发布了新的文献求助10
6秒前
派大星的海洋裤完成签到,获得积分10
6秒前
6秒前
菜虚鲲完成签到 ,获得积分10
8秒前
行走的sci完成签到,获得积分10
8秒前
winni完成签到,获得积分10
9秒前
binshier完成签到,获得积分10
9秒前
10秒前
小毛发布了新的文献求助10
10秒前
10秒前
小胡完成签到,获得积分10
10秒前
子车茗应助莱乐采纳,获得30
10秒前
也胖完成签到 ,获得积分10
11秒前
Jasper应助shanguren采纳,获得10
11秒前
从容谷菱发布了新的文献求助10
12秒前
12秒前
赵云完成签到,获得积分10
13秒前
Bab发布了新的文献求助10
13秒前
春国应助科研通管家采纳,获得10
14秒前
无花果应助科研通管家采纳,获得10
14秒前
丘比特应助科研通管家采纳,获得10
14秒前
李爱国应助科研通管家采纳,获得10
14秒前
Ava应助科研通管家采纳,获得10
14秒前
只A不B应助科研通管家采纳,获得10
14秒前
orixero应助科研通管家采纳,获得10
14秒前
无花果应助科研通管家采纳,获得10
14秒前
14秒前
高分求助中
Production Logging: Theoretical and Interpretive Elements 2000
Very-high-order BVD Schemes Using β-variable THINC Method 1200
RNAの科学 ―時代を拓く生体分子― 金井 昭夫(編) 1000
BIOLOGY OF NON-CHORDATES 1000
进口的时尚——14世纪东方丝绸与意大利艺术 Imported Fashion:Oriental Silks and Italian Arts in the 14th Century 800
Autoregulatory progressive resistance exercise: linear versus a velocity-based flexible model 550
Education and Upward Social Mobility in China: Imagining Positive Sociology with Bourdieu 500
热门求助领域 (近24小时)
化学 医学 生物 材料科学 工程类 有机化学 生物化学 物理 内科学 纳米技术 计算机科学 化学工程 复合材料 基因 遗传学 物理化学 催化作用 细胞生物学 免疫学 冶金
热门帖子
关注 科研通微信公众号,转发送积分 3353809
求助须知:如何正确求助?哪些是违规求助? 2978293
关于积分的说明 8685108
捐赠科研通 2659822
什么是DOI,文献DOI怎么找? 1456369
科研通“疑难数据库(出版商)”最低求助积分说明 674342
邀请新用户注册赠送积分活动 665110