Design, Synthesis, and Structure–Activity Relationships of 1,2,3-Triazole Benzenesulfonamides as New Selective Leucine-Zipper and Sterile-α Motif Kinase (ZAK) Inhibitors

化学 铅化合物 激酶 结构-活动关系 药物发现 IC50型 体内 三唑 亮氨酸拉链 药理学 蛋白激酶A 体外 生物化学 生物 转录因子 遗传学 有机化学 基因
作者
Jianzhang Yang,Marthandam Asokan Shibu,Lulu Kong,Jinfeng Luo,Khan Farheen Badrealam,Yanhui Huang,Zhengchao Tu,Cai‐Hong Yun,Chih‐Yang Huang,Ke Ding,Xiaoyun Lu
出处
期刊:Journal of Medicinal Chemistry [American Chemical Society]
卷期号:63 (5): 2114-2130 被引量:18
标识
DOI:10.1021/acs.jmedchem.9b00664
摘要

ZAK is a new promising target for discovery of drugs with activity against antihypertrophic cardiomyopathy (HCM). A series of 1,2,3-triazole benzenesulfonamides were designed and synthesized as selective ZAK inhibitors. One of these compounds, 6p binds tightly to ZAK protein (Kd = 8.0 nM) and potently suppresses the kinase function of ZAK with single-digit nM (IC50 = 4.0 nM) and exhibits excellent selectivity in a KINOMEscan screening platform against a panel of 403 wild-type kinases. This compound dose dependently blocks p38/GATA-4 and JNK/c-Jun signaling and demonstrates promising in vivo anti-HCM efficacy upon oral administration in a spontaneous hypertensive rat (SHR) model. Compound 6p may serve as a lead compound for new anti-HCM drug discovery.
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