Computational simulations on the binding and reactivity of a nitrile inhibitor of the SARS-CoV-2 main protease

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作者
Carlos A. Ramos‐Guzmán,J. Javier Ruiz‐Pernía,Iñaki Tuñón
出处
期刊:Chemical Communications [The Royal Society of Chemistry]
卷期号:57 (72): 9096-9099 被引量:48
标识
DOI:10.1039/d1cc03953a
摘要

We present a detailed computational analysis of the binding mode and reactivity of the novel oral inhibitor PF-07321332 developed against the SARS-CoV-2 3CL protease. Alchemical free energy calculations suggest that positions P3 and P4 could be susceptible to improvement in order to get a larger binding strength. QM/MM simulations unveil the reaction mechanism for covalent inhibition, showing that the nitrile warhead facilitates the recruitment of a water molecule for the proton transfer step.
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