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Measurement and Compartmental Modeling of the Effect of CYP3A5 Gene Variation on Systemic and Intrarenal Tacrolimus Disposition

他克莫司 CYP3A5 药理学 药代动力学 肾毒性 钙调神经磷酸酶 医学 化学 内科学 基因型 移植 生物化学 基因
作者
Songmao Zheng,Yasar Tasnif,Mary F. Hébert,Connie L. Davis,Yoshihisa Shitara,Justina C. Calamia,Yvonne S. Lin,Danny D. Shen,Kenneth E. Thummel
出处
期刊:Clinical Pharmacology & Therapeutics [Wiley]
卷期号:92 (6): 737-745 被引量:53
标识
DOI:10.1038/clpt.2012.175
摘要

We evaluated the hypothesis that cytochrome P450 3A5 (CYP3A5) expression can affect intrarenal tacrolimus accumulation. Tacrolimus was administered orally to 24 healthy volunteers who were selected on the basis of their CYP3A5 genotype. As compared with CYP3A5 nonexpressors, expressors had a 1.6-fold higher oral tacrolimus clearance and 2.0- to 2.7-fold higher metabolite/parent area under the curve (AUC) ratios for 31-desmethyl tacrolimus (31-DMT), 12-hydroxy tacrolimus, and 13-desmethyl tacrolimus (13-DMT). In addition, the apparent urinary tacrolimus clearance was 36% lower in CYP3A5 expressors as compared with nonexpressors. To explore the mechanism behind this observation, we developed a semiphysiological model of renal tacrolimus disposition and predicted that tacrolimus exposure in the renal epithelium of CYP3A5 expressors is 53% of that for CYP3A5 nonexpressors, when normalized to blood AUC. These data suggest that, at steady state, intrarenal accumulation of tacrolimus and its primary metabolites will depend on the CYP3A5 genotype of the liver and kidneys. This may contribute to interpatient differences in the risk of tacrolimus-induced nephrotoxicity. Clinical Pharmacology & Therapeutics (2012); 92 6, 737–745. doi:10.1038/clpt.2012.175
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