Molecular genetics in diagnosis of Coats disease: combination of oligogenic variants associated with different forms of hereditary retinal dystrophy

Coats disease (OMIM 300216) is a form of hereditary retinal dystrophy, which occurs due to congenital abnormality of retinal vessels and features unilateral exudative vitreoretinopathy. Coats disease mostly occurs sporadically; its genetic cause is still undetermined. Molecular genetic research including whole exome sequencing by the NGS method was used to define a genetic cause of the observed phenotype. Two heterozygous variants in different genomic loci associated with other forms of hereditary retinal dystrophy were detected, a rare variant in the HMCN1 gene c.9571C>T, p.(Arg3191Cys), and a known pathogenic variant in the NPHP4 gene c.2930C>T, p.(Thr977Met). The HMCN1 gene is responsible for dominant age-related macular degeneration (OMIM 603075), pathogenic variants in the NPHP4 gene cause recessive Senior-Løken syndrome 4 (OMIM 266900). These genes encode the proteins that are involved in the regulation of integrity of the blood-retinal barrier in the vascular endothelium (NPHP4) and retinal pigment epithelium (HMCN1). The identified mutation in the NPHP4 gene could lead to decreased function of the NPHP4 protein and contribute to the development of retinal degeneration, potentially of oligogenic nature.Болезнь Коатса (OMIM 300216) — одна из форм дистрофии сетчатки, которая возникает из-за врожденной аномалии сосудов сетчатки и характеризуется односторонней экссудативной витреоретинопатией. Болезнь Коатса встречается в основном в виде спорадических случаев, ее генетическая причина неизвестна. Для анализа генетических причин случая болезни Коатса проведено полноэкзомное секвенирование с использованием методов высокопроизводительного секвенирования. У пациента обнаружен ранее описанный патогенный вариант нуклеотидной последовательности гена NPHP4: c.2930C>T, p.(Thr977Met), и вариант неясного клинического значения гена HMCN1: c.9571C>T, p.(Arg3191Cys), — оба в гетерозиготном состоянии. Биаллельные патогенные варианты в гене NPHP4 описаны у пациентов с синдромом Сеньора—Локена 4-го типа (OMIM #266900), а гетерозиготные в гене HMCN1 — у пациентов с возрастной дегенерацией макулы (OMIM #603075). Кодируемые данными генами белки задействованы в регуляции целостности гематоретинального барьера в эндотелии сосудов (NPHP4) и пигментном эпителии сетчатки (HMCN1). Единственная идентифицированная в гене NPHP4 мутация может приводить к снижению функции белка NPHP4 и вносить свой вклад в развитие дегенерации сетчатки с потенциально олигогенной природой.