CRISPR Dependency Screens in Primary Hematopoietic Stem Cells Identify KDM3B as a Genotype Specific Vulnerability in IDH2- and TET2-Mutant Cells

生物 造血 祖细胞 细胞生物学 离体 突变体 骨髓 干细胞 清脆的 癌症研究 遗传学 免疫学 体内 基因
作者
Michael R. Waarts,Shoron Mowla,Meaghan Boileau,Anthony R. Martinez Benitez,Junya Sango,Maya Bagish,Inés Fernández-Maestre,Yufan Shan,Shira E. Eisman,Young C. Park,Matthew Wereski,Isabelle S. Csete,Kavi O’Connor,Angélica C. Romero‐Vega,Linde A. Miles,Wenbin Xiao,Xiaodi Wu,Richard P. Koche,Scott A. Armstrong,Alan H. Shih,Eirini P. Papapetrou,Jason Butler,Sheng F. Cai,Robert L. Bowman,Ross L. Levine
出处
期刊:Cancer Discovery [American Association for Cancer Research]
卷期号:: OF1-OF19
标识
DOI:10.1158/2159-8290.cd-23-1092
摘要

Abstract Clonal hematopoiesis (CH) is a common premalignant state in the blood and confers an increased risk of blood cancers and all-cause mortality. Identification of therapeutic targets in CH has been hindered by the lack of an ex vivo platform amenable for studying primary hematopoietic stem and progenitor cells (HSPCs). Here, we utilize an ex vivo co-culture system of HSPCs with bone marrow endothelial cells to perform CRISPR/Cas9 screens in mutant HSPCs. Our data reveal that loss of the histone demethylase family members Kdm3b and Jmjd1c specifically reduces the fitness of Idh2- and Tet2-mutant HSPCs. Kdm3b loss in mutant cells leads to decreased expression of critical cytokine receptors including Mpl, rendering mutant HSPCs preferentially susceptible to inhibition of downstream JAK2 signaling. Our study nominates an epigenetic regulator and an epigenetically regulated receptor signaling pathway as genotype-specific therapeutic targets and provides a scalable platform to identify genetic dependencies in mutant HSPCs. Significance: Given the broad prevalence, comorbidities, and risk of malignant transformation associated with CH, there is an unmet need to identify therapeutic targets. We develop an ex vivo platform to perform CRISPR/Cas9 screens in primary HSPCs. We identify KDM3B and downstream signaling components as genotype-specific dependencies in CH and myeloid malignancies.
最长约 10秒,即可获得该文献文件

科研通智能强力驱动
Strongly Powered by AbleSci AI
更新
大幅提高文件上传限制,最高150M (2024-4-1)

科研通是完全免费的文献互助平台,具备全网最快的应助速度,最高的求助完成率。 对每一个文献求助,科研通都将尽心尽力,给求助人一个满意的交代。
实时播报
crazy发布了新的文献求助10
刚刚
刚刚
星威发布了新的文献求助10
1秒前
lazysheep完成签到,获得积分10
2秒前
2秒前
Bella完成签到,获得积分10
2秒前
3秒前
星星子发布了新的文献求助10
5秒前
IceShock完成签到,获得积分10
5秒前
彭于晏应助板栗鸡采纳,获得10
5秒前
翟拂发布了新的文献求助10
6秒前
霸气绿柳完成签到,获得积分10
7秒前
crazy完成签到,获得积分10
7秒前
8秒前
保持好心情完成签到 ,获得积分10
8秒前
8秒前
吴祥佳发布了新的文献求助10
9秒前
9秒前
冤家Gg应助枯藤老柳树采纳,获得10
11秒前
迷路安雁完成签到,获得积分10
11秒前
15421335发布了新的文献求助10
11秒前
12秒前
15秒前
马洪明完成签到,获得积分10
16秒前
铁路桥完成签到,获得积分20
18秒前
认真读文献应助喜悦荧采纳,获得30
18秒前
JamesPei应助粘豆包采纳,获得10
19秒前
张小南完成签到,获得积分10
19秒前
星辰大海应助压缩采纳,获得10
20秒前
希望天下0贩的0应助sober采纳,获得10
21秒前
22秒前
斯文败类应助留胡子的aa采纳,获得10
23秒前
CDEFGAB完成签到 ,获得积分10
23秒前
大猫不吃鱼完成签到,获得积分10
23秒前
超人Steiner完成签到,获得积分10
24秒前
慕青应助Kun采纳,获得30
24秒前
CodeCraft应助muyu采纳,获得10
25秒前
25秒前
认真的善斓完成签到 ,获得积分10
25秒前
迷路安雁发布了新的文献求助10
26秒前
高分求助中
좌파는 어떻게 좌파가 됐나:한국 급진노동운동의 형성과 궤적 2500
Sustainability in Tides Chemistry 1500
TM 5-855-1(Fundamentals of protective design for conventional weapons) 1000
Cognitive linguistics critical concepts in linguistics 800
Threaded Harmony: A Sustainable Approach to Fashion 799
Livre et militantisme : La Cité éditeur 1958-1967 500
氟盐冷却高温堆非能动余热排出性能及安全分析研究 500
热门求助领域 (近24小时)
化学 医学 生物 材料科学 工程类 有机化学 生物化学 物理 内科学 纳米技术 计算机科学 化学工程 复合材料 基因 遗传学 催化作用 物理化学 免疫学 量子力学 细胞生物学
热门帖子
关注 科研通微信公众号,转发送积分 3051401
求助须知:如何正确求助?哪些是违规求助? 2708725
关于积分的说明 7413996
捐赠科研通 2352918
什么是DOI,文献DOI怎么找? 1245385
科研通“疑难数据库(出版商)”最低求助积分说明 605649
版权声明 595846