APP fragment controls both ionotropic and non-ionotropic signaling of NMDA receptors

致电离效应 NMDA受体 受体 神经科学 片段(逻辑) 离子型谷氨酸受体 化学 生物 生物化学 计算机科学 程序设计语言
作者
Jade Dunot,Julien Dupuis,Julien Dupuis,Hélène Marie,Ronald Naumann,Ronald Naumann,Ronald Naumann,Julien Dupuis,Jade Dunot,Jade Dunot,Ronald Naumann,Julien Dupuis,Jade Dunot,Jade Dunot,Julien Dupuis,Jade Dunot,Hélène Marie,Jade Dunot,Jade Dunot,Jade Dunot,Jade Dunot,Jade Dunot,Jade Dunot,Hélène Marie
出处
期刊:Neuron [Cell Press]
标识
DOI:10.1016/j.neuron.2024.05.027
摘要

NMDA receptors (NMDARs) are ionotropic receptors crucial for brain information processing. Yet, evidence also supports an ion-flux-independent signaling mode mediating synaptic long-term depression (LTD) and spine shrinkage. Here, we identify AETA (Aη), an amyloid-β precursor protein (APP) cleavage product, as an NMDAR modulator with the unique dual regulatory capacity to impact both signaling modes. AETA inhibits ionotropic NMDAR activity by competing with the co-agonist and induces an intracellular conformational modification of GluN1 subunits. This favors non-ionotropic NMDAR signaling leading to enhanced LTD and favors spine shrinkage. Endogenously, AETA production is increased by in vivo chemogenetically induced neuronal activity. Genetic deletion of AETA production alters NMDAR transmission and prevents LTD, phenotypes rescued by acute exogenous AETA application. This genetic deletion also impairs contextual fear memory. Our findings demonstrate AETA-dependent NMDAR activation (ADNA), characterizing AETA as a unique type of endogenous NMDAR modulator that exerts bidirectional control over NMDAR signaling and associated information processing.
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