Targeting SWI/SNF ATPases in enhancer-addicted prostate cancer

SMARCA4型 福克斯A1 前列腺癌 癌症研究 增强子 瑞士/瑞士法郎 雄激素受体 染色质 化学 染色质免疫沉淀 转录因子 细胞生长 生物 癌症 染色质重塑 基因表达 基因 发起人 生物化学 遗传学
作者
Lanbo Xiao,Abhijit Parolia,Yuanyuan Qiao,Pushpinder Bawa,Sanjana Eyunni,Rahul Mannan,Sandra E. Carson,Yu‐Sun Chang,Xiaoju Wang,Yuping Zhang,Josh N. Vo,Steven Kregel,Stephanie A. Simko,Andrew Delekta,Mustapha Jaber,Heng Zheng,Ingrid J. Apel,Lisa McMurry,Fengyun Su,Rui Wang,Sylvia Zelenka-Wang,Sanjita Sasmal,Leena Khare,Subhendu Mukherjee,Chandrasekhar Abbineni,Kiran Aithal,Mital S. Bhakta,Jay Ghurye,Xuhong Cao,Nora M. Navone,Alexey I. Nesvizhskii,Rohit Mehra,Ulka N. Vaishampayan,Marco Blanchette,Yuzhuo Wang,Susanta Samajdar,Murali Ramachandra,Arul M. Chinnaiyan
出处
期刊:Nature [Nature Portfolio]
卷期号:601 (7893): 434-439 被引量:198
标识
DOI:10.1038/s41586-021-04246-z
摘要

Abstract The switch/sucrose non-fermentable (SWI/SNF) complex has a crucial role in chromatin remodelling 1 and is altered in over 20% of cancers 2,3 . Here we developed a proteolysis-targeting chimera (PROTAC) degrader of the SWI/SNF ATPase subunits, SMARCA2 and SMARCA4, called AU-15330. Androgen receptor (AR) + forkhead box A1 (FOXA1) + prostate cancer cells are exquisitely sensitive to dual SMARCA2 and SMARCA4 degradation relative to normal and other cancer cell lines. SWI/SNF ATPase degradation rapidly compacts cis -regulatory elements bound by transcription factors that drive prostate cancer cell proliferation, namely AR, FOXA1, ERG and MYC, which dislodges them from chromatin, disables their core enhancer circuitry, and abolishes the downstream oncogenic gene programs. SWI/SNF ATPase degradation also disrupts super-enhancer and promoter looping interactions that wire supra-physiologic expression of the AR , FOXA1 and MYC oncogenes themselves. AU-15330 induces potent inhibition of tumour growth in xenograft models of prostate cancer and synergizes with the AR antagonist enzalutamide, even inducing disease remission in castration-resistant prostate cancer (CRPC) models without toxicity. Thus, impeding SWI/SNF-mediated enhancer accessibility represents a promising therapeutic approach for enhancer-addicted cancers.
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