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A New Approach of Mitigating CYP3A4 Induction Led to the Discovery of Potent Hepatitis B Virus (HBV) Capsid Inhibitor with Optimal ADMET Profiles

衣壳 化学 CYP3A4型 乙型肝炎病毒 病毒学 病毒 生物化学 基因 生物 新陈代谢 细胞色素P450
作者
Xianfeng Lin,Shi Houguang,Weixing Zhang,Zongxing Qiu,Zheng Zhou,Fabian Dey,Sheng Zhong,Hong-Xia Qiu,Jianxun Xie,Xue Song Zhou,Guang Yang,Guozhi Tang,Hong Shen,Wei Zhu
出处
期刊:Journal of Medicinal Chemistry [American Chemical Society]
卷期号:62 (22): 10352-10361 被引量:6
标识
DOI:10.1021/acs.jmedchem.9b01421
摘要

Described herein is a new approach to mitigate CYP3A4 induction. In this unconventional approach, a fine-tuning of the dihedral angle between the C4 phenyl and the dihydropyrimidine core of the heteroaryldihydropyrimidine (HAP) class of capsid inhibitors successfully altered the structure-activity-relationships (SARs) of the unwanted CYP3A4 induction and the desired HBV capsid inhibition to more favorable values. This eventually led to the discovery of a new capsid inhibitor with significantly reduced CYP3A4 induction, excellent anti-HBV activity, favorable preclinical PK/PD profiles, and no early safety flags.
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