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(GGAA)3-Based TF-PROTACs Enable Targeted Degradation of ETV6 to Inhibit Ewing Sarcoma Growth

化学 降级(电信) 肉瘤 癌症研究 计算机科学 病理 医学 电信 生物
作者
Zhichuan Zhu,He Chen,Xing Qiu,H. Ümit Kanıskan,Ling Xie,Xian Chen,Jian Jin,Pengda Liu
出处
期刊:Journal of the American Chemical Society [American Chemical Society]
卷期号:147 (16): 13396-13404 被引量:1
标识
DOI:10.1021/jacs.4c18484
摘要

Ewing sarcoma is a rare pediatric cancer primarily driven by the EWS::FLI1 oncofusion transcription factor. Despite being an ideal drug target, EWS::FLI1 has proven challenging to inhibit with conventional approaches. Recent studies identified ETV6 as a vulnerability in Ewing sarcoma, where it competes with EWS::FLI1 at short GGAA repeats to restrain EWS::FLI1 function. However, no therapies targeting ETV6 have been developed. In this study, we report the discovery of a unique (GGAA)3 DNA oligonucleotide that specifically binds to ETV6 but not EWS::FLI1. We developed (GGAA)3-based TF-PROTACs, termed d(GGAA)3s, by coupling (GGAA)3 with VHL ligands. d(GGAA)3s effectively degraded endogenous ETV6 but not EWS::FLI1 proteins in Ewing sarcoma cells, thus suppressing Ewing sarcoma growth. Mechanistically, d(GGAA)3s enhanced oncogenic EWS::FLI1 transcriptional activity, inducing cellular stress and cell death. Additionally, d(GGAA)3s sensitized Ewing sarcoma cells to standard chemotherapy, suggesting their potential use in combination therapies. Beyond Ewing sarcoma, d(GGAA)3s also targeted ETV6-fusion proteins found in breast cancer, broadening their potential clinical applications. In summary, d(GGAA)3s represent a nucleotide-based approach for degrading ETV6, inhibiting Ewing sarcoma growth and targeting ETV6-dependent cancers. This strategy offers a promising therapeutic avenue for Ewing sarcoma and other malignancies involving ETV6 fusions.
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