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Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Antibody-Drug Conjugates Administered via Subcutaneous and Intratumoral Routes

药代动力学 药效学 药理学 加药 医学 治疗指标 曲妥珠单抗 体内 抗体-药物偶联物 毒性 结合 药品 抗体 癌症 单克隆抗体 内科学 免疫学 生物技术 数学分析 乳腺癌 生物 数学
作者
Hsuan Ping Chang,Huyen Khanh Le,Dhaval K. Shah
出处
期刊:Pharmaceutics [Multidisciplinary Digital Publishing Institute]
卷期号:15 (4): 1132-1132 被引量:12
标识
DOI:10.3390/pharmaceutics15041132
摘要

We hypothesize that different routes of administration may lead to altered pharmacokinetics/pharmacodynamics (PK/PD) behavior of antibody-drug conjugates (ADCs) and may help to improve their therapeutic index. To evaluate this hypothesis, here we performed PK/PD evaluation for an ADC administered via subcutaneous (SC) and intratumoral (IT) routes. Trastuzumab-vc-MMAE was used as the model ADC, and NCI-N87 tumor-bearing xenografts were used as the animal model. The PK of multiple ADC analytes in plasma and tumors, and the in vivo efficacy of ADC, after IV, SC, and IT administration were evaluated. A semi-mechanistic PK/PD model was developed to characterize all the PK/PD data simultaneously. In addition, local toxicity of SC-administered ADC was investigated in immunocompetent and immunodeficient mice. Intratumoral administration was found to significantly increase tumor exposure and anti-tumor activity of ADC. The PK/PD model suggested that the IT route may provide the same efficacy as the IV route at an increased dosing interval and reduced dose level. SC administration of ADC led to local toxicity and reduced efficacy, suggesting difficulty in switching from IV to SC route for some ADCs. As such, this manuscript provides unprecedented insight into the PK/PD behavior of ADCs after IT and SC administration and paves the way for clinical evaluation of these routes.
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