Unraveling the Ligand-Binding Sites of CYP3A4 by Molecular Dynamics Simulations with Solvent Probes

变构调节 分子动力学 化学 配体(生物化学) CYP3A4型 结合位点 对接(动物) 计算化学 计算生物学 生物物理学 细胞色素P450 生物化学 生物 受体 医学 护理部
作者
Yanjun Feng,Changda Gong,Jieyu Zhu,Guixia Liu,Yun Tang,Weihua Li
出处
期刊:Journal of Chemical Information and Modeling [American Chemical Society]
卷期号:64 (8): 3451-3464 被引量:1
标识
DOI:10.1021/acs.jcim.4c00089
摘要

Cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) is one of the most important drug-metabolizing enzymes in the human body and is well known for its complicated, atypical kinetic characteristics. The existence of multiple ligand-binding sites in CYP3A4 has been widely recognized as being capable of interfering with the active pocket through allosteric effects. The identification of ligand-binding sites other than the canonical active site above the heme is especially important for understanding the atypical kinetic characteristics of CYP3A4 and the intriguing association between the ligand and the receptor. In this study, we first employed mixed-solvent molecular dynamics (MixMD) simulations coupled with the online computational predictive tools to explore potential ligand-binding sites in CYP3A4. The MixMD approach demonstrates better performance in dealing with the receptor flexibility compared with other computational tools. From the sites identified by MixMD, we then picked out multiple sites for further exploration using ensemble docking and conventional molecular dynamics (cMD) simulations. Our results indicate that three extra sites are suitable for ligand binding in CYP3A4, including one experimentally confirmed site and two novel sites.
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