On Demand Bioorthogonal Switching of an Antibody-Conjugated SPECT Probe to a Cytotoxic Payload: from Imaging to Therapy

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作者
Pragya Adhikari,Guangmin Li,Mary Ann T. Go,Danielle Mandikian,Hanine Rafidi,Carl Ng,Sagana Anifa,Kevin M. Johnson,Linda Bao,Hilda Hernandez Barry,Rebecca K. Rowntree,Nicholas J. Agard,Cong Wu,Kang-Jye Chou,Donglu Zhang,Katherine R. Kozak,Thomas H. Pillow,Gail D. Lewis Phillips,Shang‐Fan Yu,C. Andrew Boswell,Jack Sadowsky
出处
期刊:Journal of the American Chemical Society [American Chemical Society]
标识
DOI:10.1021/jacs.4c03529
摘要

Antibody-drug conjugates (ADCs) for the treatment of cancer aim to achieve selective delivery of a cytotoxic payload to tumor cells while sparing normal tissue. In vivo, multiple tumor-dependent and -independent processes act on ADCs and their released payloads to impact tumor-versus-normal delivery, often resulting in a poor therapeutic window. An ADC with a labeled payload would make synchronous correlations between distribution and tissue-specific pharmacological effects possible, empowering preclinical and clinical efforts to improve tumor-selective delivery; however, few methods to label small molecules without destroying their pharmacological activity exist. Herein, we present a bioorthogonal switch approach that allows a radiolabel attached to an ADC payload to be removed tracelessly at will. We exemplify this approach with a potent DNA-damaging agent, the pyrrolobenzodiazepine (PBD) dimer, delivered as an antibody conjugate targeted to lung tumor cells. The radiometal chelating group, DOTA, was attached via a novel
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