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A novel cereblon modulator recruits GSPT1 to the CRL4CRBN ubiquitin ligase

小脑 德隆 泛素连接酶 泛素蛋白连接酶类 泛素 细胞生物学 DNA连接酶 化学 癌症研究 生物 生物化学 基因
作者
Mary E. Matyskiela,Gang Lu,Takumi Ito,Barbra Pagarigan,Chin-Chun Lu,Karen Miller,Wei Fang,Naiyu Wang,Derek Nguyen,Jack Houston,Gilles Carmel,Tam Tran,Mariko Riley,Lyn’Al Nosaka,Gabriel C. Lander,Svetlana Gaidarova,Shuichan Xu,Alexander L. Ruchelman,Hiroshi Handa,James Carmichael,Thomas O. Daniel,Brian E. Cathers,Antonia Lopez‐Girona,Philip P. Chamberlain
出处
期刊:Nature [Springer Nature]
卷期号:535 (7611): 252-257 被引量:474
标识
DOI:10.1038/nature18611
摘要

Immunomodulatory drugs bind to cereblon (CRBN) to confer differentiated substrate specificity on the CRL4(CRBN) E3 ubiquitin ligase. Here we report the identification of a new cereblon modulator, CC-885, with potent anti-tumour activity. The anti-tumour activity of CC-885 is mediated through the cereblon-dependent ubiquitination and degradation of the translation termination factor GSPT1. Patient-derived acute myeloid leukaemia tumour cells exhibit high sensitivity to CC-885, indicating the clinical potential of this mechanism. Crystallographic studies of the CRBN-DDB1-CC-885-GSPT1 complex reveal that GSPT1 binds to cereblon through a surface turn containing a glycine residue at a key position, interacting with both CC-885 and a 'hotspot' on the cereblon surface. Although GSPT1 possesses no obvious structural, sequence or functional homology to previously known cereblon substrates, mutational analysis and modelling indicate that the cereblon substrate Ikaros uses a similar structural feature to bind cereblon, suggesting a common motif for substrate recruitment. These findings define a structural degron underlying cereblon 'neosubstrate' selectivity, and identify an anti-tumour target rendered druggable by cereblon modulation.
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