A novel cereblon modulator recruits GSPT1 to the CRL4CRBN ubiquitin ligase

小脑 德隆 泛素连接酶 泛素蛋白连接酶类 泛素 细胞生物学 DNA连接酶 化学 癌症研究 生物 生物化学 基因
作者
Mary E. Matyskiela,Gang Lu,Takumi Ito,Barbra Pagarigan,Chin-Chun Lu,Karen Miller,Wei Fang,Naiyu Wang,Derek Nguyen,Jack Houston,Gilles Carmel,Tam Tran,Mariko Riley,Lyn’Al Nosaka,Gabriel C. Lander,Svetlana Gaidarova,Shuichan Xu,Alexander L. Ruchelman,Hiroshi Handa,James Carmichael,Thomas O. Daniel,Brian E. Cathers,Antonia Lopez‐Girona,Philip P. Chamberlain
出处
期刊:Nature [Springer Nature]
卷期号:535 (7611): 252-257 被引量:474
标识
DOI:10.1038/nature18611
摘要

Immunomodulatory drugs bind to cereblon (CRBN) to confer differentiated substrate specificity on the CRL4(CRBN) E3 ubiquitin ligase. Here we report the identification of a new cereblon modulator, CC-885, with potent anti-tumour activity. The anti-tumour activity of CC-885 is mediated through the cereblon-dependent ubiquitination and degradation of the translation termination factor GSPT1. Patient-derived acute myeloid leukaemia tumour cells exhibit high sensitivity to CC-885, indicating the clinical potential of this mechanism. Crystallographic studies of the CRBN-DDB1-CC-885-GSPT1 complex reveal that GSPT1 binds to cereblon through a surface turn containing a glycine residue at a key position, interacting with both CC-885 and a 'hotspot' on the cereblon surface. Although GSPT1 possesses no obvious structural, sequence or functional homology to previously known cereblon substrates, mutational analysis and modelling indicate that the cereblon substrate Ikaros uses a similar structural feature to bind cereblon, suggesting a common motif for substrate recruitment. These findings define a structural degron underlying cereblon 'neosubstrate' selectivity, and identify an anti-tumour target rendered druggable by cereblon modulation.
最长约 10秒,即可获得该文献文件

科研通智能强力驱动
Strongly Powered by AbleSci AI
更新
大幅提高文件上传限制,最高150M (2024-4-1)

科研通是完全免费的文献互助平台,具备全网最快的应助速度,最高的求助完成率。 对每一个文献求助,科研通都将尽心尽力,给求助人一个满意的交代。
实时播报
我叫胖子完成签到,获得积分10
4秒前
tangchao完成签到,获得积分10
16秒前
17秒前
钱念波完成签到 ,获得积分10
22秒前
星光完成签到 ,获得积分10
25秒前
雪儿完成签到 ,获得积分10
29秒前
victory_liu完成签到,获得积分10
30秒前
xu完成签到 ,获得积分10
38秒前
落夜发布了新的文献求助10
39秒前
孤独听雨的猫完成签到 ,获得积分10
40秒前
勤恳的雪卉完成签到,获得积分10
48秒前
田様应助落夜采纳,获得10
49秒前
Akim应助Tian采纳,获得10
50秒前
怡然白竹完成签到 ,获得积分10
57秒前
温暖完成签到 ,获得积分10
59秒前
1分钟前
105完成签到 ,获得积分10
1分钟前
1分钟前
xiaohuang完成签到,获得积分20
1分钟前
1分钟前
嘉嘉润完成签到,获得积分10
1分钟前
海孩子完成签到,获得积分10
1分钟前
rui完成签到 ,获得积分10
1分钟前
cuicy完成签到 ,获得积分10
1分钟前
Jun完成签到 ,获得积分10
1分钟前
鲁滨逊完成签到 ,获得积分10
1分钟前
SC完成签到 ,获得积分10
1分钟前
Ding完成签到,获得积分10
1分钟前
雷雷完成签到,获得积分10
1分钟前
学术小垃圾完成签到,获得积分10
1分钟前
臭蚊子你个饿死鬼完成签到 ,获得积分10
1分钟前
federish完成签到 ,获得积分10
1分钟前
1分钟前
able完成签到 ,获得积分10
1分钟前
沉默采波完成签到 ,获得积分10
2分钟前
liuliu完成签到 ,获得积分10
2分钟前
星辰完成签到 ,获得积分10
2分钟前
雨渺清空完成签到 ,获得积分10
2分钟前
小伊001完成签到,获得积分10
2分钟前
范白容完成签到 ,获得积分10
2分钟前
高分求助中
The ACS Guide to Scholarly Communication 2500
Microlepidoptera Palaearctica, Volumes 1 and 3 - 13 (12-Volume Set) [German] 1122
Achieving 99% link uptime on a fleet of 100G space laser inter-satellite links in LEO 1000
Pharmacogenomics: Applications to Patient Care, Third Edition 1000
TM 5-855-1(Fundamentals of protective design for conventional weapons) 1000
Ethnicities: Media, Health, and Coping 700
Sustainable Land Management: Strategies to Cope with the Marginalisation of Agriculture 600
热门求助领域 (近24小时)
化学 医学 生物 材料科学 工程类 有机化学 生物化学 物理 内科学 纳米技术 计算机科学 化学工程 复合材料 基因 遗传学 催化作用 物理化学 免疫学 量子力学 细胞生物学
热门帖子
关注 科研通微信公众号,转发送积分 3090976
求助须知:如何正确求助?哪些是违规求助? 2743309
关于积分的说明 7573005
捐赠科研通 2393970
什么是DOI,文献DOI怎么找? 1269590
科研通“疑难数据库(出版商)”最低求助积分说明 614345
版权声明 598756