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Development of highly potent non-covalent inhibitors of SARS-CoV-2 3CLpro

冠状病毒 共价键 病毒学 蛋白酶 效力 严重急性呼吸综合征冠状病毒2型(SARS-CoV-2) 蛋白酶抑制剂(药理学) 化学 冠状病毒科 病毒复制 药理学 酶抑制剂 2019年冠状病毒病(COVID-19) 体外 病毒 生物化学 生物 医学 疾病 传染病(医学专业) 病毒载量 内科学 有机化学 抗逆转录病毒疗法
作者
Ningke Hou,Lei Shuai,Lijing Zhang,Xuping Xie,Kaiming Tang,Yangyong Zhu,Yu Yin,Wenyi Zhang,Qiaozhu Tan,Gongxun Zhong,Zhiyuan Wen,Chong Wang,Xijun He,Hong Huo,Haishan Gao,You Xu,Jing Xue,Chen Peng,Jing Zou,Craig Schindewolf,Vineet D. Menachery,Wenji Su,Youlang Yuan,Zuyuan Shen,Rong Zhang,Shuofeng Yuan,Hongtao Yu,Pei‐Yong Shi,Zhigao Bu,Jing Huang,Qi Hu
标识
DOI:10.1101/2022.08.10.503531
摘要

Abstract The SARS-CoV-2 virus is the causal agent of the ongoing pandemic of coronavirus disease 2019 (COVID-19). There is an urgent need for potent, specific antiviral compounds against SARS-CoV-2. The 3C-like protease (3CLpro) is an essential enzyme for the replication of SARS-CoV-2 and other coronaviruses, and thus is a target for coronavirus drug discovery. Nearly all inhibitors of coronavirus 3CLpro reported so far are covalent inhibitors. Here, we report the development of specific, non-covalent inhibitors of 3CLpro. The most potent one, WU-04, effectively blocks SARS-CoV-2 replications in human cells with EC 50 values in the 10-nM range. WU-04 also inhibits the 3CLpro of SARS-CoV and MERS-CoV with high potency, indicating that it is a pan-inhibitor of coronavirus 3CLpro. WU-04 showed anti-SARS-CoV-2 activity similar to that of PF-07321332 (Nirmatrelvir) in K18-hACE2 mice when the same dose was administered orally. Thus, WU-04 is a promising drug candidate for coronavirus treatment. One-Sentence Summary A oral non-covalent inhibitor of 3C-like protease effectively inhibits SARS-CoV-2 replication.
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